仿制药包装的一致性要求.docxVIP

仿制药包装的一致性要求 第四章 厂房与设施 第四章 厂房与设施 蔡 荣 2018年9月18日南京 1、仿制药药品包装材料一致性 2、仿制药注射剂与药品包装相容性 3、仿制药注射剂容器完整性简介 仿制药包装材料一致性 2016年11月7日，我国发布“十三五”《医药工业发展规 划指南》，将一致性评价列入产品质量升级工程，其全面开展对提高中国医药整体水平，保障公众用药安全，真正让老百姓有好药买，买得起药具有现实意义。 稳定性 质量一致 杂质、晶形、辅料等 溶出曲线 一致性评价 概念  疗效一致 体系一致 BE 临床 不良反应 什么必须与原研药相同：API、剂型、剂量、给药方式、给 药量、适应症、安全性、有效性、GMP 什么可与原研药不同：形状、颜色、味道、防腐剂、其它辅料、包材、贮存条件 仿制药相应规范性文件 国家食品药品监督管理总局关于化学药品仿制药口服固体制 剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告 （2016年120号） 已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求 （征求意 见稿） （1）说明原研药或参比制剂使用的内包材，申报药品的内包材是否与其一致，如不一致，应提供所用包材的支持性研究与文献依据。 （2）如有处方工艺改变，详细提供申报药品与内包材相容性研究的资料，包括相容性试验的内容、每一项研究内容采用的试验设计、考察指标、检测方法及方法学验证、样品制备方法、试验结果及对结果的分析等。 要求注射剂使用的直接接触药品的包装材料和容器应符合 总局颁布的包材标准。不建议使用低硼硅玻璃和钠钙玻璃。 （质量和性能不低于原研药） 根据产品特点选择合适的包装材料，并根据影响因素试验、加速试验和长期试验研究结果确定所采用的包装材料和容器的合理性。建议在稳定性考察过程中增加样品倒置考察，以全面研究内容物与胶塞等密封组件的相容性。 包装密封性验证，方法需经适当的验证； 材料类型的一致性，理论上是申报药品的内包材与原研药 或参比制剂使用的内包材的一致。 但鉴于内包材无论是选用高分子材料的成型品或者是无机硅酸盐的玻璃容器，前者国内外使用的加工助剂会有较大的差异，后者玻璃原料石英砂的地域差异导致配方组分的各异性 ，均限制了包装材料要达到完全一致性的工作。 材料一致性应把关注点切入到材料主成分的一致性及加工助剂类别的一致性上，如塑料材质是选用聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯还是其它高分子聚合物。 选用的加工助剂是抗氧剂、润滑剂、脱模剂还是其它能 改善加工性能、功能性的助剂等。 例如，有一家药品研发机构在进行输液软袋与原研药药包材 一致性评价工作中，多方打听后知道了原研药选用的是尼龙 ，因而确定仿制药也选用尼龙材质。 但实际原研药选用的是尼龙6（聚己内酰胺6），仿制药选用的是尼龙66（聚己二酸己二胺），选对了材质大类，确不知道尼龙的不同代号指针的是不同物质，主材料是不一致的。但性能不低于。 头孢曲松钠：原研药覆膜塞 仿制药裸塞。性能 有差异？ 聚乙烯-四氟乙烯 胶塞带给药品的问题 问题 可能原因 热源、过敏 天然胶中的蛋白质 澄明度、小白点 硬脂酸、碳酸钙、白陶土、氧化锌, 抗氧剂等与药品作用形成新聚合物 挂珠或出现油膜 凡士林 药物含量下降 输液中出现UV吸收 硫化剂、促进剂 胶塞试验研究 胶塞可挥发性物质对头孢曲松钠的可能影响 ： 对市场上澄清度不合格的头孢曲松钠及其胶塞中可挥发 性物质进行了测定。 发现胶塞与头孢唑啉钠接触后生成新物质丁烯醛，未在胶塞 或头孢唑啉钠单独样品中测得。 材料一致性评价的方法有： 红外光谱法（IR）、 差示扫描量热法（DSC） 热重法（TG） 对玻璃材料，可通过用三氧化二硼、膨胀系数确定玻璃材料的类别？？？ 欧美药典玻璃分类 Type Ⅰ Type Ⅱ Type Ⅲ* EP 大多数药品 （注射类和非注射类药品） 多数中性、酸性液体药品（ 注射类和非注射类药品） 一般适合于粉末注射剂 （除冻干），固体口服药 USP 一般可用于包装多数注射类和非注射类药品 一般多应用于酸性或中性药品，当包装碱性药品时需提供稳定性验证数据 一般不用于包装注射类药品，除非具有稳定性验证数据证实其适用性并且只使用一次 玻璃分类 ISO及原先国内分类： 组成 硼硅玻璃 低硼硅玻璃 钠钙玻璃 3.3硼硅玻璃 中性玻璃1 中性玻璃2 B2O3 平均线热膨胀系数 12～１３ 3.2 ～ 3.3 ８～１２ 4.0 ～ 5.0 ５.0～８.0 6.2 ～ 7.5 ０～３.5 7.6 ～9.0 YBB玻璃分类 根据申报要求，如仿制药品与原研药的内包材不一致，应提供所用包材的支持性研究与文献依据，选用的药品包装材料性能、质量应不低于原研药的内包材。 仿制药品与原研药的内包材不一致时，可从下面四个方面研究和比较，（