第九章药物遗传学课件.pptVIP

第九章 药物遗传学与药物基因组学 (Pharmacogenetics and Pharmacogenomics) 药物反应差异的现象： 对“ 水杨酸钠” 产生不良反应时，个体间巨大的 剂量差异 , 一些个体服用 100g 始发生反应；另 一些个体仅服用数克即出现反应； 在朝鲜战争期间，美国士兵使用 伯氨喹啉 预防疟 疾。约 10 ％的黑人士兵发生溶血并继发急性贫血 （但可以自身限制）。少数白人士兵（通常是地 中海血统）患上一种相似的但更为严重的溶血性 贫血。 药物遗传学（ pharmacogenetics ） Motulsky （ 1957 ）年提出：不同个体对药物的 异常反应是由于遗传决定的酶缺陷引起的； “药物遗传学”术语最初是由 Vogel 于 1959 年提 出，用于反映 药物和遗传之间的关系 。其提出这 一概念的背景是生化遗传学正取得巨大进展之时， 一个基因一种酶的概念正得以确立。并且临床也 看到了个体间药物作用的巨大差异 。 药物遗传学发展中一些重要工作 Carson （ 1956 ）研究发现，部分个体对伯氨 喹啉敏感（诱发性贫血 ) 是由于其红细胞内谷 胱甘肽浓度降低；其根本原因是葡萄糖－ 6 － 磷酸脱氢酶（ G6PD ）的遗传性缺陷。 G6PD 催化磷酸己糖旁路的第一步。葡萄糖这 一代谢途径的一个重要功能是产生 NADPH （还原型辅酶 II ），后者对于维护谷胱甘肽和 巯基水平，以保护细胞蛋白免受氧化剂损害是 必需 G6PD 缺乏者可诱发贫血的药物 药物类别 药物举例 1. 抗疟药 伯胺喹啉 2. 解热镇痛药 乙酰水杨酸 3. 呋喃类 呋喃唑酮 4. 磺胺类 磺胺吡啶 5. 砜类 硫氧二砜 6. 其它 氯霉素 Kalow 和 Genest （ 1957 ）证实个体对肌松药 琥珀胆碱的反应差异主要是血清胆碱酯酶的亲 和力差异所致。 对“ 异烟肼 ”，病人服用后存在“ 快失活型 ” 和“ 慢失活型 ”。而慢失活型者，临床上易出 现服用“异烟肼”导致的副作用，如多发性神 经炎。 Evans （ 1960 ）发现这种代谢的个体间 差异受遗传控制 个 体 数 ? 对于不连续的变异，频数分布曲线呈双众数或三众数。 ? 药物代谢可能受单基因控制，如， R （显性）、 r （隐性） 基因 注意区别 （非遗传性）机体身体状况对药物代谢的影响 。 药物遗传学研究的任务 阐明遗传因素在机体对药物和外源性物质 反应个体差异中的作用。 主要运用 个体间基因序列的变异性 来说明 药物反应个体差异的发生机制。 用遗传分析指导用药，提高药物临床效果。 药物遗传学提出之初主要是从单基因的角度对药 物和遗传之间的关系进行研究，认为药物代谢过程 中涉及各种 酶 和 受体 ，他们都是基因控制下形成的 蛋白质。如果基因突变产生异常的酶，或酶合成障 碍，药物代谢过程就要发生改变，从而引起异常的 药物反应。 目前认为更应该放入个体的 遗传背景 、 细胞基因 组 整体加以考虑。 “ 药物基因组学 （ pharmacogenomics ）”的提出 20 世纪 90 年代后期，随着人类基因组计划的提 出和实施进展，人类对药物与遗传之间关系的研 究也在不断深化。认识到，药物与遗传之间的关 系十分复杂性，不能仅用单基因的方法进行研究， 提出“药物基因组学”概念： 在基因组背景下， 研究基因变异与药效、药物安全性之间的关系 。 药物基因组学 : 从基因和基因表达水平解释个体间药物反应差异 的根本机制； 运用人类基因组研究的最新理论和技术成果，综 合多个学科来研究药物的作用； 目标：发现新的药物相关的靶点，阐明决定药物 疗效和毒副作用基因的作用机制。 药物遗传学： 主要研究药物作用谱中狭窄的药物 代谢遗传差异的作用机制，侧重于特异位点的遗 传学变化。 药物基因组学： 研究决定药物行为和敏感性的整 个基因组表达谱，从细胞基因组每一个可能的分 析靶点入手，研究各种基因的变异与药效及药物 安全性之间的关系。 药物遗传学和药物基因组学的差异 药物代谢相关蛋白的多态性与药物反应的关系 基因座 表型 药物 反应改变 N －乙酰转移酶 乙酰化加快 或减慢 异烟肼 氨苯砜 减慢，毒性神经炎 减慢，膀胱癌 二氢嘧啶 脱氢酶 灭活降低 5 －氟尿嘧啶 增强毒性作用 儿茶酚 -O- 甲基 转移酶 甲基化水平增 高或减低 左旋多巴 甲基多巴