药物毒理学总结.pdfVIP

1.药物毒性作用包括哪些类型？并分别解释其含义 （1）一般毒性反应 ：在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时 间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应 （2 ）变态反应：机体对药物产生的免疫反应。非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后， 经过敏化过程而发生的反应 （3）致癌作用 （4 ）生殖毒性和发育毒性：生殖毒性指针对育龄人群，用药后对生殖系统及与生育相关的 神经或内分泌系统产生的毒性/发育毒性指出生前接触药物，从而影响个体从受精卵到性成 熟青春期的生长发育过程。关注药物对胚胎的影响，特别是药物的致畸毒性 （5）致突变与遗传毒性：某些药物或化学物质可以损伤人类或哺乳动物的遗传物质而发生 突变作用，从而产生对人类本身及后代的影响 （6）特异质反应：用药者有先天性遗传异常，对某些药物反应特别敏感，出现的反应性质 可能与常人不同 （7）依耐性：生理依耐性、精神依耐性 2.试述新药临床前毒理学研究的目的、意义及局限性 （1）目的是通过研究出现毒性反应的症状、程度、剂量、时间、靶器官以及损伤的可逆性； 安全剂量及安全范围，从而预测人类临床用药的可能毒性，以制定防治措施；同时推算临床 研究的安全参考剂量和安全范围；为新药进一步结构改造提供依据。 （2 ）意义：确保临床用药安全 （3）局限：仍不能完全排除新药上临床时的风险。 （4 ）原因：1）新药本身产生的新的药理毒理学特征，可能超出了人们现有的预测水平。 2 ）另一方面来自现有毒理学评价手段，可能不能完全适应新药评价的需要，动物实验还存 在很多缺陷。有以下五点： ①试验动物和人对药物反应的种属差异。 ②试验动物的数量有限，难以发现发生率低的毒性反应。 ③ 常规毒性试验所用的动物多系实验室培育的品种，反应较单一，而临床病人很广泛且对 药物的敏感性各不相同。 ④毒性试验所用的动物多是健康的，而临床用药病人可能有多种疾病。 ⑤动物毒性试验中采用大剂量的做法也与临床用药相差甚远，特别是毒性低给药量很大的 药，实验结果可能会产生假象。 3.试述副作用与毒性作用的区别 （1）副作用：在正常剂量情况下出现与用药目的无关的反应。一般说来，副作用比较轻微， 多为可逆性机能变化，停药后通常很快消退。副作用随用药目的不同而改变，如阿托品作为 麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛 时，心悸、口干成为副作用 （2 ）毒性作用：通常是药物不良反应的一部分，往往是药物固有的作用，在剂量过大或蓄 积过多是体现的危害性反应。在一般情况下是可以预知的，但不一定是可以避免的。 4.机体对药物损伤修复不全时可导致哪些主要后果？ （1）炎症：微循环改变和炎症细胞聚集是炎症的标志。炎症时的活性化学物质和溶酶体酶 损伤邻近的健康组织 （2 ）组织坏死：在足够大的剂量下，药物（毒物）引起损伤并抵抗修复，使损伤继续进行， 导致组织坏死 （3）纤维化：是一种以异常组分在细胞外过度沉积为特征的病理状态，由于细胞损伤激发 大量细胞增生和细胞外基质生成，细胞外基质生成如果没有终止，就发展为纤维症 （4 ）致癌：①DNA 修复失败 ②凋亡失败 ③终止细胞分裂增殖失效 5.定量描述或比较药物毒性作用的参数 （1）致死剂量或浓度（2 ）阈值（3）LOAEL （4 ）NOAEL （5）安全限值或实际安全剂量（6）毒作用带（7）效价强度和效能 （8）治疗指数和安全范围 6.药物引起肝损伤的主要类型有哪几种？肝细胞易于受到药物损害的区域在哪里？ （1）肝细胞死亡。许多肝脏毒性药物可以直接损伤肝细胞，大致细胞变性坏死。药物所致 的肝细胞损伤的毒性机制一般有：脂质过氧化、不可逆地与大分子结合、线粒体损伤、钙超 负荷、破坏细胞骨架、抗体介导的免疫攻击 （2 ）脂肪肝。导致脂质在细胞中聚集的潜在化学作用有：脂蛋白合成抑制、甘油三酯与脂 蛋白结合降低、VLDL 转运受阻、经由线粒体的脂质氧化损害、脂肪酸合成增加。 （3）胆汁淤积。有些胆汁淤积是由各种严重的肝细胞损伤所致。当肝脏受损时，可继发引 起胆汁淤积。许多药物可以引起肝坏死并伴有少量胆汁淤积；有些药物可产生原发性胆汁淤 积同时伴有肝坏死；而一些药物引起胆汁淤积却无肝细胞损伤。 （4 ）血管损伤。肝脏血管内皮细胞也是肝毒性药物的潜在靶位，肝内血流受阻继而引发组 织缺氧，导致肝脏坏死或者充血性肝纤维化。紫殿肝是另一种血管损伤，其毒性机制目前不 明。 （5）肝纤维化。慢性肝损伤晚期常可以引起胶原纤维蓄积而导致纤维化，最常见的例子是 长期饮酒。 （6）