2 药物合成工艺路线的选择.ppt

2 药物合成工艺路线的设计和选择 ;2.1 概述;2.1.2 工艺路线设计与选择的研究对象 ⑴ 即将上市的新药 在新药研究的初期阶段，对研究中新药（investigational new drug，IND）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。 当IND在临床试验中显示出优异性质后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。 这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。 ;⑵ 专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。 ⑶ 产量大、应用广泛的药物 某些活性确切的老药，社会需求量大、应用面广， 如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。 ; ;与此相应，合成路线的设计策略也分为两类 : 由原料而定的合成策略：在由天然产物出发进行半合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料来制定合成路线 。 由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略。 这种逆合成（retrosynthesis）方法，由E.J.Corey于1964年正式提出。 ;⑵ 逆合成分析方法 ;合成子（synthon）：已切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。 合成等价物（synthetic equivalent）：具有合成子功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。 以抗真菌药物克霉唑为例： ;⑶ 逆合成方法的基本过程 化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征， 确定采用全合成或半合成策略。 化合物结构的初步剖析：分清主要部分（基本骨架）和次要部分（官能团），在通盘考虑各官能团的引入或转化的可能性之后，确定目标分子的基本骨架，这是合成路线设计的重要基础。 目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基本骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分??骨架转化为两个大的合成子，第一次切断部位的选择是整个合成路线的设计关键步骤。;合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断，寻找合成子与合成等价物。 重复上述过程，直至得到可购得的原料。 ;邻氯苯基二苯基氯甲烷的合成方法:;②以邻氯苯基三氯甲烷(2-7)为关键中间体的合成路线;; ;2.2.2 合成路线设计的基本方法 ⑴ 追溯求源法 ① 基本内容与基本步骤 追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法，又称倒推法或逆向合成分析。 常见切断部位：药物分子中C-N、C-S、C-O等碳-杂键的部位，通常是首先选择切断部位。 C-C切断时，常选择与某些基团相邻或相近部位作为切断部位∵该基团的活化作用，是合成反应容易进行。 在设计合成路线时，碳骨架形成和官能团的运用是两个不同的方面，二者相对独立但又相互联系；∵碳骨架只有通过官能团的运用才能装配。 ;②追溯求源法的实例分析 ——抗真菌药益康唑（econazole, 2-29）;按虚线a处断开: 先断C-O键,前体为对氯甲基氯苯和1-(2,4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇（2-30）； 剖析（2-30）的结构，进一步追溯求源，断开C-N键，（2-30）的前体为1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇（2-31）和咪唑。 ;按虚线b处断开:先断C-N键（2-29）的前体则为2-(4-氯苯甲氧基)-2-(2,4-二氯苯) 氯乙烷（2-32）和咪唑，（2-32）的前体为对氯甲基氯苯和（2-31）。 ;这样（2-29）的合成有a、b两种连接方法； C-O键与C-N键形成的先后次序不同，对合成有较大影响。 b法拆键的缺点:1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇（2-31）与对氯甲基氯苯在碱性试剂存在下反应制备中间体（2-32）时，不可避免地将发生（2-32）的自身分子间的烷基化反应；使反应复杂化，降低（2-32）的收率。 ∴采用先形成C-N键，然后再形成C-O键的a法连接装配更为有利。 { 1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇} 2)剖析（2-31）:它是一个仲醇，可由相应酮还原制得。 ∴其前体化合物:a -氯代-2,4-二氯苯乙酮（2-33），它由2,4-二氯苯与氯乙酰氯经Friedel-Crafts反应制得。 ;间二氯苯:可由间硝基苯还原得间二氨基苯，再经重