22局部用药的毒性研究.ppt

第二十二章 局部用药的毒性研究;案例; 局部用药的毒性试验是根据局部用药部 位的解剖和生理特点设计的。 涂剂、擦剂 皮肤用药 膏剂、凝胶剂 其他透皮吸收制剂 常用局部用药制剂 滴眼剂、滴鼻剂 喷雾剂 直肠和阴道制剂 肌内注射 ;第一节 皮肤用药的毒性研究; 皮肤覆盖全身。 表皮较薄，厚为0.1-0.2mm。 角质层 表皮 颗粒层 生发层 真皮依附于皮下组织，厚约2mm。 胶原 真皮 弹性硬蛋白 纤维母细胞;一、化学物质对皮肤毒性作用的类型;（一）皮肤原发性刺激 原发性刺激—药物直接作用于皮肤引起的病理性反应。 红斑、水肿 原发性刺激的表现 水疱疮 溃疡; 强碱 脂溶性溶剂 原发性刺激机理 镉酸盐 银、汞、砷等金属盐 特征： 有明确的毒理学量-效关系。 首次接触即可产生某种特征。;（二）皮肤致敏 皮肤致敏为变态反应， 包括：药物致敏和光敏反应。 作用机制 药物与蛋白以共价键结合，具用免疫原性。 药物在光的作用下，形成半抗原性物质。 特征 没有明确的毒理学量-效关系。 再次接触该药物才能激发特定症状。;（三）皮肤致癌 有机大分子化合物----多环芳烃类 金属盐----无机砷盐;（一）皮肤用药急性毒性实验;; 4.剂量设计 至少应设三个剂量组，另设赋形剂对照组，必要时设空白对照组。 如受试物在拟用临床给药时有可能与破损皮肤接触，则应另设破损皮肤组。 ;5.实验操作 给药前24h对给药区（通常在背部）进行脱毛处理，给药时将受试物均匀涂于动物脱毛区，液体制剂，应将受试物涂于敷料上，再贴于脱毛或破损皮肤区，用半封闭的外罩固定敷料。 涂敷24h后，除去敷料，用温水或适宜的溶剂除去残留的受试物和赋形剂。 ;观察期： 连续观察14d，观察1-2次/天。也可根据出现毒性反应的情况适当延长。观察指标： 给药前后7d、14d称体重，观察给药后动物的全身反应：皮毛、眼睛、黏膜、呼吸、行为、自主活动、肌张力等，有无颤抖、震颤、抽搐、流涎、腹泻、少动、精神萎靡不振、昏迷等毒性反应症状。若有动物死亡应立即进行尸检，有明显异常时，应进一步进行病理组织学检查。;7.结果评价 对观察到的阳性症状结合大体解剖或病理组织学结果进行综合分析，与对照组比较，对动物的毒性反应及死亡原因作出明确判断。 ;（二）皮肤给药长期毒性实验;4.剂量设计 至少应设三个剂量组. (可设赋形剂对照组，必要时设空白对照组。) 高剂量：原则上应使动物产生明显的毒性反应，甚至出现个别动物死亡； 低剂量：原则上应高于动物药效学实验的等效剂量，并不使动物出现毒性反应； 中剂量：动物可出现轻度毒性反应。;5.给药期限; 6.给药频率 ★给药期限<3个月，原则上应每天给药； ★给药期限≥3个月，每周至少应给药6d； ★也可根据临床给药频率给药。; 7.恢复期限 给药结束后保留部分动物，继续观察其可能出现的延迟性毒性反应，并了解毒性反应的可逆程度。