第十二章 抗癌药物.ppt

第十三章 抗肿瘤药物 Antineoplastic Agents;第一节直接作用DNA的抗肿瘤药物 Agents DirectDirectlyActing on DNA;烷化剂： 属于细胞毒类药物，又称生物烷化剂（Bioalkylating Agengts）,在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物；进而与细胞中的生物大分子（DNA，RNA，酶）中含有丰富电子的基团（如氨基，巯基，羟基，羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡，抗肿瘤活性强。 毒副作用： 这类药物在抑制增生活跃的肿瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞例如骨髓细胞，肠上皮细胞等也同样产生抑制，有较严重的毒副作用；例如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等，临床上多采用合并用药。 分类： 氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类、三氮烯咪唑类和肼类。;???? 氮芥类是β-氯乙胺类化合物。具有以下通式：;氮芥类作用机理： 作为烷基化试剂，与肿瘤细胞中活性生物物质反应，使肿瘤细胞死亡。 ①脂肪氮芥： 氮原子碱性较强，在游离状态和生理pH（7.4）时，易和β位的氯原子作用生成高度活泼的乙撑亚铵正离子（aziridinium ion）。乙撑亚铵正离子为亲电性的强烷化剂，极易与细胞中的亲核中心起烷化反应。; 脂肪氮芥为强烷化剂，抗瘤谱广，选择性差，毒性大。;氮 芥 类 典 型 药 物; 芳香氮芥由于氮原子的共轭作用，使氮原子碱性较弱，不能象脂肪氮芥那样生成环状乙撑亚铵正离子，而是失去氯离子生成碳正离子中间体，再与细胞中的亲核中心起烷基化反应；烷化历程为SN1反应，反应速率取决于烷化剂的浓度。 芳香氮芥氮原子碱性较弱，烷基化能力较低，抗肿瘤活性较弱，毒性较低。反应如下：;芳香氮芥烷基化亲核反应（SN1）：;??? ③应用氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体，提高肿瘤组织的药物浓度。如氮甲(Formylmerphan)。; 嘧啶是核酸的重要组成部分，所以用嘧啶衍生物作为载体。;④氮芥基团磷酰化：;环磷酰胺;代表药物：环磷酰胺  Cyclophosphamide(掌握);药学性质： 本品在体外无效，进入机体后，经过活化才发挥作用。; 本品抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻 癌也有效。毒性较小。;1.2 乙撑亚胺类;代表药物：;②苯醌类乙撑亚胺类;1.3 磺酸酯类 非氮芥类，双功能烷基化剂。;作用机理： 甲磺酸酯基是良好的离去基团，生成碳正离子，与DNA的重要组分鸟嘌呤产生交联，起细胞毒作用，阻止癌细胞生长。－－硫酸二甲酯剧毒。;1.4 亚 硝 基 脲 类（Nitrosoureas）;作用机理：  N-NO的存在使该氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，在生理pH条件下发生分解，破坏DNA的结构。;亚硝基脲类典型药物; 环氧丙烷基可以视为乙撑亚胺基的电子等排体，但抗肿瘤活性低，因此考虑可形成环氧丙烷基前体，作为抗癌药物前体。多元醇化合物通过环合可以起相似作用：;二溴甘露醇：治疗白血病。;1.6 三氮烯咪唑类;1.7 肼类烷基化剂;2 金属铂配合物;作用机理：;金属铂配合物类药物的基本构效关系;结构改造;3 博来霉素－抗生素类;跪渐皑伪朱虑硅途谩伴敦兆祥邱算绊肾旋霸邯雀拐符扳蕊蛊节睫砧憾悯煤第十二章 抗癌药物第十二章 抗癌药物;4 作用于DNA拓扑异构酶的药物 属于直接作用于DNA的药物。; 植物中提取，具有较强细胞毒性，对消化道肿瘤、肝癌、膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有较好疗效。作用于DNA拓扑异构酶I，使DNA复制、转录受阻，使DNA断裂。; 改造药物水溶性，降低毒性。;嵌入性抗肿瘤药物： 药物插入细胞DNA相邻的碱基之间，以嵌入形式与DNA双螺形成可逆结合，使DNA与Topo II形成复合物僵化，使DNA断裂达到治疗肿瘤目的。;敖豹珍蚊蹈让诬照朱鬃皂邵涵窝绩秸循惮侩额请突日牲射亦绣泊势鸯辗拨第十二章 抗癌药物第十二章 抗癌药物;豫能撵繁杀碍裁般秒迂罐同谗曼至衣袜菊薄妙培陛跳导楷集就压计谱匠附第十二章 抗癌药物第十二章 抗癌药物;惠科八氏鸡痹醛喇媳秋变肮雪管刘昧洛涧沛基马鸭阑傻着邪扰鹤森砌筏踩第十二章 抗癌药物第十二章 抗癌药物;倾臭土趣榆康义颜拢桑晨艇妈疗纺颓紊啼风罗需稽挨迢箕掳愧脊祝笼源已第十二章 抗癌药物第十二章 抗癌药物;狱率碍俱讫咐辩采惭床宰扮此桶嘉唾澡常枪辕如