在新的形势下药品全生命周期中元素杂质的评估和控制讲解学习.ppt

确定已知和潜在的元素杂质来源，发现它们进入药品的途径。 通过确定实测或预测的杂质水平并与既有的 PDE 值比较，评 估药品中存在的特定元素杂质。 总结和记录风险评估。确定建立于过程中的控制是否充足或 是否需要考虑额外的控制来限定药品中的元素杂质。 风险评估过程可描述为以下三步 ： 元素杂质必须定入产品的质量标准中吗？ 1. PDE 值的 30% 用来衡量是否将元素杂质定入药品的质量标准。 2. 如果药品中所有来源的元素杂质水平低于 PDE 值的 30% 水平，而申报人已对数 据进 行了适当的评估，证明对元素杂质的控制已经足够充分，则不需要制定质 量标准。 3. 如果风险评估证明元素杂质的水平高于 30%PDE ，则要建立质量标准来保证元素 杂质水平不会超过药品的 PDE 值。 ? 在提交申报时，如果没有其它论证，一种元素杂质的水平和可变性可以通过提 供成分或药品具代表性的 3 批生产规模或 6 批中试规模批次所得的数据来建立。 ? 对于有些具有内在可变性的成分（例如，矿物质辅料），在应用控制阈值时， 除了 30% 的 PDE 值，可能还需要提供额外的数据。 需要准备哪些元素杂质控制的文件来满足 FDA 注册的要求？ 1. 市售药品：元素杂质的风险评估报告应该在下一个药品的年度报告里。 2. 审评中的 NDA/ANDA ：原来 FDA 建议申报人完成元素杂质的风险评估报告，并 在现场核查时进行审阅。但是 FDA 仿制药办公室于 2018 年 2 月 7 日发布了关于 “申请人决定何时向 FDA 提交元素杂质数据的考虑因素”的 指导文件。给出 了两个例子讨论了这样一个事实：尽管 GDUFA 审评时间限会延长 3 个月， 但作为主动提供的增补尽快提交信息会是最快捷的方式（在大多数情况下）解 决元素杂质问题，并且如果元素杂质问题是唯一缺陷的话，这会尽可能短的延 迟批准。 3. 将要申报的 NDA/ANDA ：在元素杂质的风险评估报告以及支持材料完成后，放 在申报材料中产品开发部分（ CTD 的 P2 ）。 支持该风险评估的数据来源？ ? 关于潜在元素杂质的信息有助于申请者的风险评估。 ? 先验知识； ? 公开发表的文献； ? 相似工艺的数据； ? 原料药、辅料、包材和生产设备供应商信息或数据； ? 药物制剂成分检验； ? 药品的检验。 超过 PDE 怎么办？ ? 应考虑采取额外措施使水平低于 PDE ? 当其他措施在技术上不可行或不成功时，元素杂质的含量高于既定的 PDE ， 在 某些情况下可能要一个合理的科学的解释，例如 : ? 间歇给药 ? 短期剂量（即 30 天或更短） ? 具体适应症（例如威胁生命，未满足的医疗需求，罕见疾病） ? 建议与药监机构进行早期对话，以讨论在这种情况下的适当控制策略 定期检测在药物中的应用 - 例子 ? API 生产的最后一步用到铂作为氢化催化剂催化后通过过滤除去和结晶分离该物 质。 ? 在风险评估中 ，申请人得出结论，过滤和结晶是可能会降低 Pt 的水平。这也在 三 个 生 产 规 模 的 批 次 中 得 到 证 实 ， 其 中 Pt 在 2 4 ％ ， 1 9 ％ 和 2 2 ％ 的 量 中 对 应 于 PDE ， 低于 PDE 的 30 ％。 ? 但是，杂质是合成后期引入的风险较高（ ICH Q11 ）有可能超过控制阈值。 ? 制定了药物质量标准，确保药品符合规定的 PDE 。 ? 申请人建议在确认 10 批次之后申请定期检测。（ ICH Q6A ） 元素杂质的分析方 法 USP 233 列出 2 个控制金属的方法 ICP-AES, ICP-MS ? J is the actual working concentration of the element after dilution ICH Q3D Option 3 The maximum daily dosage for xx is 5g, dilution factor Element Specification: Oral Daily Dose PDE μ g/day Dilution Factor ICH Option 3: Actual (μ g/g ， ppm) “ J ” Value Cd 2 2 0.2 Pb 5 2 0.5 As 15 2 1.5 Hg 3 2 0.3 Co 5 2 0.5 V 10 2 1 Ni 20 2 2 Fe 5000 200 5 7 USP 233 procedure ICP-AES, ICP-MS ? 样品制备 : direct and indirect, Example: microwave digestion ? 标准溶液 1 : 1.5J of the