7.2 CART在血液肿瘤和实体瘤中的应用.pdf

CAR-T在血液肿瘤和实体瘤中的应用 引言 • CAR-T(嵌合抗原受体T细胞）技术是目前最有发展前景的肿瘤 细胞免疫治疗手段之一，CAR-T 的临床试验主要是应用于血液系 统恶性肿瘤，如急性淋巴细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病和淋 巴瘤等，均取得了显著的疗效。 • CAR-T在实体瘤中也获得了一定的疗效，但由于实体肿瘤复杂 的免疫耐受机制及生物学特性，目前仍存在很多“瓶颈”有待突 破。 血液肿瘤中的应用 •一、B细胞恶性肿瘤 1、CD19:CAR-T最成功的治疗是以CD19为靶点针对B细胞肿瘤的 一系列临床试验。CD19广泛表达在多种B细胞恶性肿瘤细胞表面， 在正常B细胞和树突状细胞表面也有表达，而在其他组织和血液 细胞表面没有表达，因此是CAR-T治疗B细胞肿瘤的理想靶点。在 急性B-淋巴细胞白血病(B-ALL) 的治疗中，CAR-T19 已经取得非常瞩 目的疗效，有效率达70-93.5% 2、CD20:主要用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤，如针对弥漫大B 细胞淋巴瘤的临床试验。 3、CD22:CD22在急性B-淋巴细胞白血病细胞和成熟B淋巴细胞恶 性肿瘤上均有高表达。因此对于CD19低表达或缺失的B-ALL患者， 可作为CD19之外的另一靶点。 •4 、轻链抗体：针对B细胞表面轻链抗体的CAR-T可用于治疗成熟B 细胞肿瘤，同时避免了对早期B细胞的破坏。 •5、CD23：慢性淋巴细胞白血病（CLL ）患者B细胞表面CD23 的表 达及血清可溶性CD23水平均较正常明显升高，因此CAR-TCD23可 用于CLL的治疗。 •6、ROR1:属于非B细胞特异性靶点，在CLL和套细胞淋巴瘤（MCL） 中有高表达，在正常脂肪组织和早期阶段的B细胞中也有表达。 •二、难治/复发急性髓系白血病（AML ） 1、CD123：在髓系白血病细胞表面高表达，但在正常造血干/祖细 胞表面也有表达，特异性不高，对正常的造血干细胞也产生杀伤 作用。 2、CD33：针对急性髓系白血病的另一靶点，但也同样存在特异性 不高，干细胞毒性作用等问题，目前全球已有多个CAR-T33 的临 床前研究，以期通过各种应对方案减少CAR-T33 的体内毒性作用。 3、CD44：一组分布广泛的多分子形式的膜整合蛋白，在AML和骨 髓瘤细胞上都有特异性表达，但在正常皮肤上皮细胞也有表达。 针对CAR-TCD44v6 的动物试验已经取得了显著的疗效，且无明显 的皮肤上皮损失，临床疗效仍有待观察。 •三、霍奇金淋巴瘤（HD） CD30:是一种细胞表面糖蛋白，属于肿瘤坏死因子受体（TNFR)超 家族，特征性的表达于绝大多数的HD细胞，因此有望应用于难治 复发的HD患者，目前贝勒医学院已经开始了CAR-TCD30 的临床试 验。 • 四、多发性骨髓瘤（MM) •1、B细胞成熟抗原（BCMA）：BCMA正常表达于成熟的B细胞和 浆细胞，在MM细胞表面也存在广泛表达，因此是非常理想的 CAR-T治疗的靶点。目前已经有国内外多个中心开展了BCMA-CAR- T治疗MM的临床试验，并取得了非常好的疗效。 •2、CD19 ：虽然常规检测手段,MM细胞表面多数没有CD19 的表达， 但是有研究者将CD19CAR-T （CTL019)用于接受过单次自体造血干 细胞移植的难治/复发MM患者的挽救性治疗，部分患者可从中受 益。 •3、此外，CD138CAR-T ，κCAR-T 的临床试验也有报道，但是病例 数都较少，疗效还有待评估。 五、CAR-T治疗桥接造血干细胞移植 CAR-T细胞在体内存活时间较短，难以维持持续缓解状态，因 此在难治复发B-ALL患者，CAR-T治疗后桥接异基因造血干细胞移 植可降低复发率，延长患者的无病生存期。 实体瘤 CAR-T 治疗在血液系统肿瘤中取得了令人振奋的结果，但是在 实体瘤治疗中仍然存在着很多问题，限制了CAR-T 的应用。 1、肿瘤细胞微环境中存在着大量免疫抑制因子； 2、肿瘤的多种免疫逃避机制。 3、肿瘤抗原靶点不单一。 4 、实体肿瘤体积大。 5、CAR-T归巢至肿瘤组织困难。 实体瘤的CAR-T 临床研究 •GD-2 （神经节苷酯）CAR-T:2011年，用于儿童神经母细胞瘤治疗， 19例患者中有3例获得完全缓解。 •MUC-16 CAR-T ：MUC16在80 ％以上卵巢癌中高表达