7.3 CAR-T治疗的不良反应和处理.pdf

CAR-T治疗的不良反应及处理 细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome) •CRS也称细胞因子风暴，是CAR-T 在临床应用中一个最主要的不 良反应。 机理：T 细胞在体内扩增引起炎性细胞因子大量释放，除T细胞外， B细胞，NK细胞，单核/ 巨噬细胞系统也参与了CRS 的发生。有研 究发现CRS 与回输CAR-T 时机体的肿瘤负荷有相关性，肿瘤负荷 越高，CRS 越严重。 临床表现：多发生在CAR-T 回输后2-3周，临床表现为发热、低血压、 肌痛、心脏，肺，肾脏等脏器功能损害等，严重时有生命危险。 治疗策略： 1、对症支持治疗。 •2、 IL-6是细胞因子释放综合征中一个主要的炎性因子，临床上 应用白细胞介素（IL）-6 受体拮抗剂tocilizumab 可缓解症状，减 少致死性事件的发生。 •3、严格限制每次输注的细胞数量以减低CRS的发生。 •4 、通过监测C-反应蛋白，铁蛋白，IL-6，TNF-α，INF-γ等CRS相关 炎性指标，早期发现和治疗CRS 。 •5、糖皮质激素可控制CRS的症状，但抑制淋巴细胞增殖活化，影 响CAR-T 的抗肿瘤作用。 脱靶效应（on targe/off-tumor toxicity) •脱靶效应： 实体瘤细胞常常缺乏特异性表达的抗原，因此当肿瘤细胞和正 常细胞表达相同抗原时，CAR-T无法区分，从而同时攻击表达相 应抗原的肿瘤细胞和正常细胞。如靶向CD19 的CAR-T 治疗，会 导致B 细胞发育不良，患者体内缺乏正常的B细胞，分泌人免疫 球蛋白水平低下，易发生感染。 实体瘤细胞基因表达不稳定，易出现靶抗原丢失，从而逃避了 CAR-T 的作用。 脱靶效应（on targe/off-tumor toxicity) •解决策略 1、设计多个抗原复合的CAR结构，通过识别抗原组合，提高CAR-T 的特异性。 2、基质细胞是肿瘤微环境的重要组成部分，且抗原表达稳定，可 作为替代抗原，间接作用于肿瘤细胞。 3、来自美国宾夕法尼亚大学的研究发现，调整CAR 的亲和力能够 更好得区分CAR-T 特异性，既能有效杀伤癌细胞，又能避免对正 常细胞的攻击，从而提高治疗的安全性。 神经毒性 •神经毒性是CAR-T治疗中除CRS外另一严重的并发症。 • 临床表现： 包括谵妄、语言障碍、运动障碍、癫痫发作、共济失调、视 野缺损等，这些不良反应多为自限性的，也可能留下永久性后遗 症。 发生机制：尚不明确。在部分出现神经毒性患者脑脊液中可检测到 持续存在的CAR-T细胞，且细胞因子水平高于血液，推测可能与 CAR-T穿透血脑屏障，引发中枢神经系统CRS有关。 神经毒性 •治疗策略： 1、对症处理：脱水、降颅压，抗癫痫药物，糖皮质激素。 2、定期监测脑脊液CAR-T细胞和细胞因子水平。 3、排除其他可能的神经系统疾病。 出凝血障碍 •部分患者表现为出凝血功能障碍，表现为皮肤出血点，瘀斑或血 栓形成。 •实验室检查：血小板减少，PT、APTT延长，纤维蛋白原下降或D- D二聚体升高等。 •治疗：补充血小板和凝血因子，适当加用抗凝或抗纤溶药物等。 肿瘤溶解综合征（Tumor lysis syndrom,TLS) •TLS是肿瘤细胞短期内大量破坏，细胞内代谢产物释放，产生以高 尿酸，高血钾，高血磷，低血钙，肾功能衰竭为主要表现的临床 综合征。 •血液系统肿瘤和实体瘤都是常见的产生TLS 的疾病。 •发生机制： • 在CAR-T细胞治疗过程中，由于T细胞的迅速增殖活化，肿瘤 细胞大量破坏，炎性细胞因子释放所致。 肿瘤溶解综合征（Tumor lysis syndrom,TLS) •治疗策略： •1、预防：水化，碱化，别嘌醇。 •2、治疗:水化，利尿，碱化，纠正电解质紊乱、纠正高尿酸血症。 •3、血液透析。