理学芦氟沙星.pptxVIP

第十章芦氟沙星;芦氟沙星的生产工艺原理;第一节 概述;; 第三代喹诺酮类药物 代表药物有诺氟沙星(norfloxacin) ，环丙沙星(ciprofloxacin) ,氧氟沙星(ofloxacin) ，芦氟沙星(rufloxacin) 等，对革兰氏菌阳性和阴性菌都有较强的活性,抗菌谱广。 由于结构改变,具有吸收快、生物利用度高、进食不影响吸收、半衰期长等特点。例芦氟沙星口服一小时达到血药浓度高峰,生物利用度大于80 %,芦氟沙星半衰期为28～36 小时,是第三代中半衰期最长的一个品种。 ;毒副作用 1 喹诺酮类药物6位羧基和7位酮羟基，极易和金属离子形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，会引起缺钙，缺铁，缺锌等副作用，所以与含铝、镁的抗酸剂以及含铁、钙剂间应避免同服，而且老人和小孩不宜多用 2 喹诺酮类药物在光照下7位哌嗪发生分解反应，具有光毒性，所以服后宜注意采取遮光措施 ;二. 喹诺酮类药物的分类 按母核结构特征可将喹诺酮类药物分为以下四类 1.萘啶羧酸类 萘啶酸，依诺沙星等 2. 噌啉羧酸类 西诺沙星 3. 吡啶并嘧啶羧酸类 吡咯酸，吡哌酸 4. 喹啉羧酸类 诺氟沙星，环丙沙星，氧氟沙星，芦氟沙星等;三. 常见的氟喹诺酮类药物特点 氧氟沙星(ofloxacin) 用于全身感染 环丙沙星(ciprofloxacin) 应用广，抗菌活性强，用于G-菌、耐药菌株感染 洛美沙星(lomefloxacin) 和氟罗沙星(fleroxacin) 抗谱广 ，抗活性强，口服吸收好 司氟沙星(sparfloxacin) 主要对G- 、G+ 菌 ，用于耐药菌株感染 ; 芦氟沙星 【结构式】 ;【药理作用】对革兰氏阴性菌，包括大肠杆菌、伤寒杆菌、志贺菌属、流感嗜血杆菌、淋球菌等均有较强的抗菌作用。对葡萄球菌属、溶血性链球菌等革兰氏阳性球菌亦具有一定的抗菌作用，对绿脓杆菌无明显效果。 【临床应用】临床主要用于敏感菌引起的泌尿道感染、下呼吸道感染。副作用主要为过敏反应、胃肠道及中枢神经系统反应。 ; 【抗菌作用机制】 芦氟沙星是氟喹诺酮类广谱抗菌药 G-菌：抑制DNA回旋酶 G+菌：抑制拓扑异构酶Ⅳ 细菌的DNA在复制或转录时必须将其双螺旋结构解旋，回旋酶的作用就是使双链DNA断裂及重新连接，形成负超螺旋，对DNA的复制、转录、整合、表达都有作用 拓扑异构酶Ⅳ为解链酶，可在DNA复制时将缠绕的子代染色体释放。;第二节.合成路线及其选择;合成路线及其选择;;;;合成路线及其选择;;;合成路线及其选择;合成路线及其选择;;;;合成路线及其选择;合成路线及其选择;9-氟- 2,3-二氢-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H–吡啶并 ［1,2,3-de］-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸;一、3，4-二氟-2-（2-羟乙基）巯基硝基苯;;生产工艺流程图;;3,4-二氟-2-（2-羟乙基）巯基苯胺的制备;Fe的用量;;生产工艺流程图;;三、7,8-二氟-2，3-二氢-1，4-苯丙噻嗪的制备;1.工艺原理;二 工艺流程及反应条件;;2.工艺流程及过程;3,反应条件及影响因素;;反应机理;2,工艺流程;3,反应条件及影响因素;;对该杂质的结构分析; 起始原料为 2 ， 3 ， 4 - 三氟硝基苯，如 果该原料中含有 2 ，4 - 二氯-3-氟硝基苯或 2，3 - 二氟-4-氯硝基苯， 则随后的一系列反 应中均依次 出现相应的氯化物 其理化性质极 相似 ，难以分离。为了减少和杜绝 2 ，三氟 硝基苯色谱含量要求 99%以上， 这样 ，盐 酸氯芦沙星的限量才低于万分之二。目前，生 产上已作出这样的要求。;;;;思考： 酸的用量一定要过量， 一般在2.5~3mol之间； 而亚硝酸不能过量，为什么？;HCl的作用： 1mol用来与亚硝酸钠作用产生亚硝酸；1mol用来 与产物结合；多余的用来保证溶液一定的酸度 亚硝酸不能过量的原因: 是因为它的存在会加速重氮盐本身的分解（可用尿素除去） ;;;; 主要杂质：为盐酸氯氟沙星的源头物 —（2，4-二氯-3-氟硝基苯 或2，3-二氟-4-氯硝基苯） ;;芦氟沙星就其母核结构，属于（ ）; 芦氟沙星的药理作用（ ）;;