氟效应对氮杂环的合成与性质的影响研究.pdfVIP

氟效应对含氮杂环合成与性质的影响研究 摘 要 氟元素由于其独特的性质，在药物修饰和有机合成中有着广泛的应用。本论 文在桥环酰胺以及吡咯啉环两个体系中研究探讨了氟元素的两种基本性质，即： 强吸电性和构象效应，主要研究内容分为以下两个方面: 第一部分：本课题发展了一条以 2-环戊烯-1-酮为起始原料，以不对称 1,4- 加成，醛α 位不对称氟化以及Schmit-Aübé成环等反应为关键步骤，合成具有光 学活性的 (1S, 4S, 5S)-5-氟-2-喹宁环酮的路线。为了进一步探究不同数量氟原子 对酰胺pKa 的影响，我们采用相似的策略合成了二氟喹宁环基-2-酮。 第二部分：本课题利用4-氟代脯氨酸作为底物，以光反应脱羧产生自由基， 利用 gauche 效应控制自由基中间体的构象，完成光学活性芳基氟代吡咯啉的构 建。该方法具有如下特点：1) 条件温和，产率优良；2) 底物普适性良好，官能 团兼容性好。最后通过DFT 计算解释了不同脯氨酸中间体能量以及产物的非对 应选择性差异。 本文开展所有工作均将为进一步深入了解氟元素的基本性质提供有价值的 信息。 关键词： 氟；2-喹宁环酮；吡咯啉；氮杂环 I Abstract Due to its unique properties, fluorine has broad applications in drug modification and organic synthesis. In this dissertation, the basic properties of fluorine, that is, strong electron-withdrawing property and conformational effect are studied in the bridged amide and pyrroline ring systems. The main research content is divided into the following two parts: Part I: We developed a strategy for the synthesis optically active (1R,4R,5S)-5- fluoroquinuclidin-2-one from 2-cyclopenten-1-one, using asymmetric 1,4-addition, α-fluorination of aldehyde, and Schmit-Aübé reaction as key steps. To further investigate the effect of different amounts of fluorine atoms on the amide’s pKa, we used a similar strategy to synthesize (1R,4R)-5,5- difluoroquinuclidin-2-one. Part II: We have developed a general method for the synthesis of optically active 2-aryl 4-fluoropyrrolidines from 4-fluoroproline, in which photomediated decarboxylation was used to generate free radicals and the fluorine gauche effect to control the conformation of free radical intermediates. The method has the following characteristics: 1) mild condi