化学仿制药品受理技术要求—刘晟XXXX11.pptx

化学仿制药品受理 技术要求 2015年11月　;;一、化学仿制药品受理技术要求背景简介 ;;; 美国FDA收到仿制药申请后，审评部会进行立卷审查，来确定申请文件内容的完整性和可接受性，从而保证其包含的信息以利于技术审评。如果申请文件有严重的缺陷，那么申请人可能会收到“拒绝接受”的信件。; FDA在有关法案中指出，仿制药审评部门应该提高仿制药及相关申请受理的审查标准。不合规的ANDA申请在进入技术审评阶段后，可能需要多次的资料补正，从而导致审评周期延长以及审评资源的浪费。 先期提交不完整或者不合理的申请，在后期补充大量的资料，不仅浪费审评资源，而且对提交完整和研究充分申报资料的申请人是不公平的。 FDA对每一个ANDA申请进行立卷审查，用以判断其资料内容是否满足其后的审评需求。为此，FDA建立了仿制药立卷审查的标准。; FDA通常在三种情况下，依据法规21CFR314.101作出RTF决定（Refusal to File）： 资料提交的形式不规范，以致缺乏完整性； 未按法规要求提供有效性证据； 遗漏评价药物安全性和有效性所必须关键性数据、信息或者分析。; 从2009年到2012年，FDA经立卷审查拒绝受理的ANDA申请有497个，基本上每年都有10%以上的品种被拒绝受理。 从2012年的数据来看，100份拒绝受理的ANDA申请中，40份的生物等效性试验存在重要缺陷，36份的药学研究存在重要缺陷，13份资料的形式存在缺陷，6份资料的临床部分存在缺陷，4份资料的无菌保证信息未提供，还有1份是由于采用了错误的对照药。;在ANDA的立卷审查阶段，FDA会判定出资料中存在的重大或一般缺陷。 FDA将难以补正的项目确定为重大缺陷。一般缺陷项是指很容易补正的项目，FDA允许申请人在规定时限内对一般缺陷项目进行补正。;FDA对ANDA的立卷审查标准： 如果FDA判定出一份资料中存在10个及以上的一般缺陷项或者1个及以上的重大缺陷项，则FDA会拒绝受理该份资料。 如果申请人提交补充资料来补正重大缺陷项，则FDA会认为该次补充提交是一个新的申报，申请人也必须重新缴费。 如果在7个自然日内FDA没有收到补正资料，则该ANDA申请会被拒绝受理（退审）。;FDA认为的重大???陷项目： 形式审查：包括Form FDA 356h （申请表）、资料撰写格式、eCTD提交、缴费情况、申请人的信息、环境保护相关声明、制剂变化的适用性证明(给药途径、剂量、规格、复方中活性成分替换)、原辅料的来源、证明性文件、无菌保证等资料。;药学研究： A 非活性成分超过IID的限度。 B 稳定性试验数据不充分（试验用样品的批量及试验时间不符合要求，未进行包材相容性研究）。 C 装量小于单次剂量。 D 验证批、试生产批的批生产记录及商业化生产的批生产记录空白模板。 E 方法学验证报告。 F 透皮给药制剂基质、储药系统研究的资料。 G 片剂的刻痕与RLD药品不一致，胃肠药品的装量与RLD不一致、微生物学方面资料。 H 微生物控制及无菌保证无法达到要求的。;立卷审查发补信： 药学研究部分： 1.请提供本产品无菌灌装、轧盖工序的详细工艺规程。 2.请提供本产品包材清洗、灭菌、除热原等工序的详细工艺 规程及相关工艺验证数据。 3.请提供本产品无菌操作工艺的工艺规程、技术参数。 4.请提供本产品检测包材容器密封性、完整性的方法及结果 相关详细资料。 5.请提供本产品工艺验证资料概述，包括关键工序的验证方 案及验证数据、影响产品质量的因素。 6.请提供本产品包材相容性的研究资料，包括相容性研究的 试验方案和数据。; 7.请提供交叉污染的研究资料，包括生产设备的清洗工序 操作规程及清洁验证资料，列表写明本产品专用及共用 设备。 8.在工艺验证报告中，使用X抗原作为阴性对照。然而在 SOP中，只列出A\B\C抗原用于阴性对照，请解释为何使 用X抗原作为阴性对照，同时提供该X抗原的来源。 9.在批间差异研究中，X批X结果与第1、2、3天的有明显 差异，请解释差异产生的原因，并分析该显著差异对研 究结果的影响。 10.请解释为何将相对效能研究的验收标准确定为XX。 11.在XX方法学验证研究中，第8页中所述的斜率及第10页 的线性范围确定为XX，请提供相关依据。;作用： 立卷审查不仅仅是资料的接收和受理，关键在于保证申报资料形式和内容的完整性，以保证资料质量的可接受性和可评价性。