甾体化合物的微生物转化分析解析.ppt

甾体化合物的微生物转化 宣讲人：吴慧斌 R 2 3 4 5 6 7 9 11 12 14 15 16 17 13 18 19 10 8 1 Company Logo 甾体化合物的简介 微生物转化甾体化合物的类型 微生物转化的优点 发展与展望 4 1 2 3 甾体化合物的微生物转化 Company Logo 1. 甾体化合物简介 R 2 3 4 5 6 7 9 11 12 14 15 16 17 13 18 19 10 8 1 ? 甾体类化合物是广泛存 在于自然界中的一类由 27-30 个碳原子组成的且 在其 17 位碳上带有七个 以上的碳原子侧链的天 然化学成分。 ? 虽然每种化合物都表现 出不同的生物活性，但 分子结构中均含有环戊 烷骈多氢菲的甾体母核 Company Logo O O AD O O ADD HO 谷甾醇 HO 胆固醇 Company Logo 早期 传统生产 现在 动物的 肾上腺 提取 以甾体皂甙 类自然资 源为原料 化学合成 微生物转化 分支杆菌 诺卡氏菌 甾体化合物大部分是在医药上占有重要地位的激素类药物。 如皮质酮、氢化可的松、睾酮、孕酮、雌二酮等。 Company Logo 脱氢 选择性边链降解 酯化 环氧化 羟化 氧化 转化类型 2. 微生物转化甾体化合物的类型 Company Logo 2.1 羟化反应 ? 来源于不同微生物的羟化酶能选择性的对甾体母核上的次 甲基进行羟基化，微生物对甾体的重要羟化位置有 9α 、 11α 、 16α 、 16β 、 17α 。 ? C- 9α 羟化： 9α 羟化是甾体药物合成的一个关键步骤，还为 甾体药物合成提供了一个关键中间体。 O O 9 α - 羟基 - 雄甾 -4- 烯 -3 ， 17- 二酮 OH O O 雄甾 -4- 烯 -3 ， 17- 二酮 Mycobacterium Company Logo ? C- 11α 羟化： 11α 羟化是微生物转化甾体的最重要反应，人 体及动物体内的酶均不能将甾体 11α 羟化。 O C=O CH 3 孕酮 黑根霉 O C=O CH 3 11 α - 羟基 - 孕酮 HO O C=O CH 3 HO OH 11 α , 6 β - 羟基 - 孕酮 + # 放线菌、棒状杆菌、诺卡氏菌 Company Logo ? C- 11β 羟化 ： 11β 羟化 是微生物转化甾体的 另一个有价值的反应 ，利用新月弯孢霉能 够将 Reichstein S 化合 物 11β 羟化生成氢化 可的松。 O C=O H 2 C Reichstein S OH O C=O H 2 C OH HO 氢化可的松 新月弯孢霉 其它羟化反应 ： 16α ， 17α ， 19α 羟化也是甾体药物合成的重 要反应。 Company Logo 2.2 氧 化 ? 氧化反应主要是利用氧化酶催化羟基转化成酮基。 Bordetella sp ． B4 能够产胞外胆固醇氧化酶 ( 山东大学 ) 。 O HO A A 氧化酶 微生物来源的氧化酶主要是 胆固醇氧化酶 。 Company Logo 2.3 环氧化反应 ? 环氧化经常发生在 C-9 ， 11 、 C-14 ， 15 与 C-16 ， 17 位上。 ? 在甾体母核上引入环氧基团与甾体的羟基化有关。 ? 能进行 11β - 羟基化的新月弯孢霉或布氏小克银汉霉均可将 17α ， 21- 二羟基 -4 ， 9(11)- 孕甾二烯 - 3 ， 20- 酮转化成 9β ， 11β - 环氧化合物。 ? 诺卡氏菌则可以在 C-6 ， 9 位上引入环氧基团。 Company Logo 有研究表明醋酸可的松的 l ， 2 位上引入双键形成 醋酸脱氢可的松，抗炎作用增加了 4 倍左右 醋酸可的松在 1,2 位上脱氢形成醋酸脱氢可的松 微生物对甾体脱氢经常发生在 A 环的 C-1 ， 2 和 C-4 ， 5 位之间 2.4 脱氢反应 Company Logo 2.5 酯 化 ? 酯化反应是通过酯酶对甾醇不同区域进行选择性酯化， 许多微生物都具有甾醇酯化的功能 . ? 绿色木霉 Trichoderma virida 的酯酶 （ Maeda 2008 ） ? 粘稠色杆菌 Chromobacterium 16viscosum 的酯酶 (Knothkanen 2004) HO OH