具有潜在药用价值的手性异喹啉化合物的构建研究.pdf

· 具有潜在药用价值的手性异喹啉化合物的构建研究 中文摘要 异喹啉结构骨架广泛存在于中药等天然产物及众多药物分子中，延 胡索素被长期用于治疗胃和十二指肠溃疡、痛经、风湿和心律不齐等疾 病，而以黄连素为代表的一大批异喹啉生物碱，更是被广泛应用于抗肿 瘤、抗炎、抗心脑血管疾病等临床治疗中。因此，探索绿色经济高效的 合成方法，用于构建手性异喹啉化合物显得十分重要。目前异喹啉结构 骨架的构建方法日趋成熟，但存在以下问题：合成路线复杂，起始原料较贵， 产率较低，立体选择性难以控制。在此背景下，本文旨在开发基于有机小分子催 化的偶极环加成反应，发展一种手性异喹啉化合物的新型不对称合成方法。 针对合成手性异喹啉结构骨架，实验设计通过对苯乙酸进行原位活 化，并同有机小分子催化剂反应形成酰基离子中间体，经去质子化诱导 后生成烯醇，再同异喹啉偶极亚胺发生 1,3-偶极环加成反应，从而得到 手性异喹啉并吡唑类化合物。通过条件筛选，发现以对甲基苯磺酰氯和 N,N - 二异丙基乙胺活化各类苯乙酸，以手性异硫脲 （BTM ）作催化剂， 反应能够以较高的收率和优异的对映选择性得到目标化合物，产物收率 基本大于 80% ，ee 值高于 95% 。该体系能够以“一锅法” 同时构建 C-C 键和 C-N 键，反应条件温和，易于操作，以廉价易得的简单酸替带易变 质的不饱和醛类和不饱和腈类等原料，降低了反应成本。 此外，在基于伴随去芳构化的偶极环加成反应的基础上，我们选用 了更易加成的亚胺。利用上述催化体系得到的目标化合物，保持了高产 率和高立体选择性的优势，产物收率介于 70%-90% ，ee 值高于 90% 。 从结果分析可推测，该体系适应的底物范围较广，具有成为构建异喹啉 结构骨架普适性方法的潜力。 综上，本文发展了一种手性异硫脲催化异喹啉偶极亚胺和苯乙酸环 化的新方法，得到了 31 种结构多样的异喹啉并吡唑类化合物。用该方 法合成个别化合物时，还存在无法兼顾反应速率和立体选择性的问题， 期望后续通过筛选反应温度得以解决。反应整体成本低廉，操作简单， 尤其适用于不同偶极亚胺与简单酸的反应，创新性强，对于构建手性异 I · 喹啉骨架具有重要意义。本课题组已对相关化合物的活性做了初步评估， 该类化合物具有一定的抗炎活性，更为深入的活性评价还有待研究。 关键词：手性异喹啉，1,3-偶极环加成，异硫脲，不对称催化 II · Studies on the Synthesis of Chiral Isoquinoline Compounds with Potential Medicinal Value Abstract The isoquinoline structure skeleton is widely present in natural products such as traditional Chinese medicine and many drug molecules. Traditionally, tetrahydropalmatine have long been used to treat gastric and duodenal ulcers, dysmenorrhoea, rheumatism and cardiac arrhythmia disease. A large number of isoquinoline alkaloids, such as berberine, are widely used in clinical treatments such as anti-tumor, anti-inflammatory, anti-cardiocerebrovascular diseases, etc. Therefore, it is very important to