027章局部麻醉药.doc

第27章 局部麻醉药 自1884年Koller首次把可卡因作为表面麻醉剂应用于眼科手术，继而是Einhorn于1905年合成了可行注射的局部麻醉药——普鲁卡因，至今有将近百年的历史了。目前，临床上常用的局麻药已有不下十余种之多。但诸多学者仍不断地在研究与探讨更为理想的局麻药，不仅要起效快，能满足不同手术所需的麻醉时效，且在有效的浓度内对局部组织或全身的毒性都很低。既可用于神经阻滞和椎管内麻醉，又具有表面麻醉之特点，麻醉效果应是完全可逆的。特别近年来，在探讨长效局麻药和适用于手术后的镇痛术方面也有了显著的进展，如应用低浓度时能达到感觉和运动神经阻滞的分离现象。为手术后病人在无痛条件下能早期活动，促进机体的康复和缩短出院的时间，为“快通道”（fast-track）外科手术的开展提供有利的条件。 第1节　概述 一、局麻药的分类 （一）按化学结构分类 局麻药均属于芳香基-中间链-胺基结构的化合物，其结构式如图27-1所示。中间链为羰基，又可分为酯链和酰胺链；前者为酯类局麻药，如普鲁卡因；后者为酰胺类局麻药，如利多卡因。亲脂基结构（芳香基）在酯类局麻药为苯甲胺，在酰胺类则是苯胺；亲水基结构（胺基）除了含有可溶性氮外，还有乙醇或醋酸氨的衍生物。大多数局麻药系弱碱性叔胺(R3N)，少数是仲胺(R2N)，如丙胺卡因。中间链为4～5个原子结构，原子的多少将决定药物分子与膜受体反应的特性。一般中间链长为0.6～0.9mm，链长者将增加局麻药的效能，但超过一定的长度又将降低其效能。 酯类和酰胺类局麻药，除了在起效时间和时效有明显不同外，前者的代谢是在血浆内被水解或胆碱酯酶所分解，酰胺类则在肝内被酰胺酶所分解。一般认为，酯类局麻药所含的对氨基化合物可形成半抗原，以致引起变态反应；酰胺类则不能形成半抗原，故引起变态反应者极为罕见。属于酯类局麻药的有：普鲁卡因，氯普鲁卡因，丁卡因，可卡因。酰胺类药物有：利多卡因，甲哌卡因，布比卡因，依替卡因，丙胺卡因，罗哌卡因。它们的化学结构与理化特性，如表27-1所示。 凡属于相同系列的化合物，其化学结构的改变，只引起不同生物学特性的量变，如麻醉效能、时效和代谢的速率；属于不同系列的化合物则具有不同的质，如代谢方式和途径。丁卡因与普鲁卡因在结构上的差别，仅在普鲁卡因的芳香环上加以丁基，如此不仅显著增加其脂溶性，且增加与蛋白质的结合力将近10倍，使局麻药的时效和毒性都有明显的增长。若将丁基取代甲哌卡因胺基上的甲基，则成布比卡因，其脂溶性基与蛋白质结合力都比甲哌卡因增加，随之也延长其麻醉的时效。依替卡因与利多卡因的结构也有相似的情况，即以丙基取代利多卡因胺基上的乙基，并在中间链的?-碳位加上乙基，使其脂溶性增加50倍，麻醉效能与时效也随之增加。 图27-1 酯类与酰胺类局麻药的化学结构，两者均有疏水性芳基经中间键叔胺而与亲脂性碱基相接 图27-1 酯类与酰胺类局麻药的化学结构，两者均有疏水性芳基经中间键叔胺而与亲脂性碱基相接 （二）生物学分类 Takman (1975)依据局麻药对机体细胞作用部位的不同，提出生物学分类。 A类：凡作用于钠通道外表受体的药物都属于这一类型，而且还包括有些生物体毒素，如河豚毒和蛇毒。 B类：作用于钠通道轴浆（axoplasmic）侧（内侧）受体的药物，如QX-314、QX-572、QX-222等利多卡因季铵类衍生物。 C类：是非特异性作用于神经膜，引起膜容量增加和膜膨胀，或改变膜结构的药物，如苯佐卡因（benzocaine），正丁醇（N-butanol）和其他中性局麻药。 D类：包括所有通过物理化学机 制即作用于神经膜，又作用于钠通道的轴浆侧的药物。临床常用的局麻药则多属于此类，如普鲁卡因、利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、布比卡因和依替卡因等。 （三）临床分类 依据临床上局麻药作用时效的长短进行分类：一般把普鲁卡因和氯普鲁卡因划为短效局麻药；利多卡因、甲哌卡因和丙胺卡因属于中效；布比卡因、丁卡因、罗哌卡因和依替卡因则属于长效。 二、局麻药作用的理化基础 （一）离解度 麻药多为弱碱性叔胺或仲胺，这些胺不溶于水，在空气中也不稳定。为了实际应用，必须与酸结合而形成可溶于水的盐，如盐酸普鲁卡因。可以如下反应式表示： （碱基） （盐） 在水溶液中，上述复合盐将离解为带电荷的季铵离子和不带电荷的碱基（叔胺）。 （带电荷的阳 （不带电荷 离子，可溶 的碱基， 于水，不溶 可溶于脂 于脂） 不溶于水） 　　此反应式左右平衡间的变化，不仅影响到生物物理特性，势必也影响到对神经冲动的阻滞。 (二)离解常数（pKa） 依照质量守衡定律，药物分子离解作用的方向，即局麻药的阳离子与碱基之比，受溶液氢离子浓度所影响。在酸性条件下，其反应方向左