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新药临床前研究方法 目 录一、基本概念二、新药筛选三、新药临床前研究内容四、动物实验的3R原则药理学基本概念 药物效应动力学 药物代谢动力学药理学：研究药物与机体之间相互作用及作用规律的学科，包括药效学和药动学。机 体药 物 药物效应动力学剂量-效应关系：1.最小有效量（minimal effective dose）：引起效应的最小药量。2.最大效应（Emax）:效应增加到一定程度后，继续增加药物效应不再增强，这 一极限即为最大效应，也称效能。3.半数致死量（LD50）：引起半数动物死亡的药物剂量。药物代谢动力学药物体内代谢过程包括：吸收、分布、代谢、排泄。1.消除半衰期(half time t1/2 ):血浆药物浓度下降一半所需时间。2.生物利用度(bioavailability):药物到达全身血液循环的百分率。受给方式的影响。3.最大血液浓度(Cmax):药物在血浆中的最大浓度。4. 达峰时间 (Tmax):药物达到Cmax所需的时间。新药研发初期筛选离体筛选 细胞筛选， 组织体外培养在体实验 动物实验，弊端：1 周期长 2 假阴性结果，需重复 3 投入大临床实验 人体实验新药临床前研究内容一、药学研究二、药理学研究三、毒理学研究一、药学研究⑴ 原料药生产工艺研究⑵ 制剂处方及工艺研究⑶ 确证化学结构或组分研究⑷ 质量研究：包括理化性质、纯度检查、溶出度、含量测定等⑸ 质量标准草案及起草说明⑹ 稳定性研究⑺ 临床研究用样品及其检验报告⑻ 产品包装材料及其选择依据 1 药效学试验:（1）试验分组：各种试验至少应设三个剂量组，剂量选择应合理，尽量反映量效和／或时效关系，大动物（猴、狗等）试验或在特殊情况下，可适当减少剂量组。（2）给药途径：应与临床相同，如确有困难，也可选用其他给药途径进行试验，但应说明原因。 （3）对照：主要药效学研究应设对照组，包括： a 正常动物空白对照组； b 模型动物对照组 c 阳性药物对照组二、新药药理学研究举例：PDP⑴ 试验分组a 模型组b 紫杉肽阳性对照组c实验室合成紫衫肽组⑵ 给药途径：静脉给药。 2 药动学研究: 对有效成分明确的第一类新药,可参照化学药品的药动学方法，研究其在动物体内的吸收、分布、代谢及排泄，并计算各项参数 如t1/2 , Cmax , Tmax 等。举例： jervine m/z: 426.3008化合物离子流图化合物标准曲线药时曲线及药代参数介芬胺体内药物代谢参数groupblankginsengTTESTmeanSDRSD%meanSDRSD%　t1/2(min)467.703271.83458.121559.27*216.40438.69410.01594Tmax(min)18.333312.472268.030118.33338.9752748.9560.36569Cmax(μg/ml)19.89574.6020423.130822.87958.4204636.80350.25461AUC(0-t)4022.491442.1835512811.3547.78350.05803AUC(0-∞)8291.715066.9361.108414319.8*9469.4566.12830.03939* p<0.05三 、毒理学研究 1）急性毒性（Acute toxicology） 2）长期毒性（Chronic toxicology） 3）特殊毒性（Special Test）1）急性毒性试验（1）LD50测定：选用拟推荐临床试验的给药途径，观察一次给药后动物的毒性反应并测定其LD50。 （2）最大给药量试验 如因受试药物的浓度或体积限制，无法测出LD50时，可做最大给药量试验。试验应选用拟推荐临床试验的给药途径，以动物能耐受的最大浓度、最大体积的药量一次或一日内2～3次给予动物。 2）长期毒性实验 长期毒性试验是观察动物因连续用药而产生的毒性反应及其严重程度，以及停药后的发展和恢复情况，为临床研究提供依据。 ⑴ 动物 （Animals）：啮齿类 非啮齿类两种 ⑵ 剂量 （Dosage） 一般3个给药剂量组 高剂量 - 动物应出现毒性和个别死亡（<20%） 低剂量 - 等于或略高于有效剂量 ，无毒性 中剂量 - 介于以上两者之间 ，轻微毒性 ⑶方法与给药途径临床一致 （Methods and route of administration） ⑷ 实验周期（Experimental cycle）临床给药周期的3-4倍。反复、长期或植入的药， 按最长给药时间，即啮齿- 6月；非啮齿-9月 治疗局部应用的药物Drugs for local application 治疗局部疾患且方中不含毒性药材或有成分的第三、第四类外用药，一般可不