2004年诺贝尔化学奖.pptxVIP

2004年诺贝尔化学奖;目录;2004年度诺贝尔化学奖授予两位以色列科学家阿龙·切哈诺沃、阿弗拉姆·赫尔什科和美国科学家欧文·罗斯，以表彰他们发现了泛素调节的蛋白质降解，也就说说他们发现了一种蛋白质死亡的重要机理。 ;阿龙·切哈诺沃（Aaron Ciechanover）博士，以色列生物学家、化学家，第一位获得科学类诺贝尔奖的以色列人， 以色列人文和自然科学院院士、美国国家科学院外籍院士、中国科学院外籍院士，中国南京大学名誉教授，南京大学化学与生物医药科学研究所所长。1947年生于以色列海法，1981年在以色列海法工学院获医学博士学位，1984年在麻省理工学院从事博士后研究，1980年在以色列海法市工学院任教，1992被聘为教授。2004年诺贝尔化学奖。2013年12月19日当选中科院生物化学部外籍院士。;阿弗拉姆·赫尔什科1937年出生在匈牙利，犹太后裔，13岁移民以色列，现年67岁，1969年在耶路撒冷希伯来大学获得医学博士学位，曾在旧金山加州大学从事研究，1972年起在以色列工学院任教。2004年10月6日获诺贝尔化学奖;欧文·罗斯现年78岁，1952年在芝加哥大学获得博士学位，现就职于美国加利福尼亚大学欧文分校。三名获奖者自20世纪70~80年代以来就一直致力于这一领域的研究。 1970年代末，赫什科借着带薪休假的机会，带着当时还是博士后的切哈诺沃，到美国费城福克斯·蔡斯癌症研究中心的罗斯实验室进行访问研究，在那里完成了三位获奖者的大部分合作研究，发表了一系列生物化学论文。 ;在宣布大厅，切哈诺沃笑言，还没来得及把消息告诉亲朋好友，也没想以后怎么用这笔奖金，“在此刻，我觉得我已经不是我自己了！当记者问到，作为一名非美国人赢得科学类的诺贝尔奖有什么感受，他激动地说：“我深深为我的祖国感到骄傲！”切哈诺沃还说，他相信他们的发现对攻克癌症以及多种疾病会有很大帮助。;二 ? 泛素介导的蛋白质降解 ;生物体内细胞中蛋白质的降解;2 ? 泛素调节的蛋白质降解概述 蛋白质的降解是一个精细控制的过程，首先有待降解的蛋白质被一种多肽（称之为泛素）所标记（蛋白质的泛素化），接着这些泛素化的蛋白质进入细胞的蛋白酶复合体的活性位点，蛋白质被降解成7~9个氨基酸长度的短肽片段后，从蛋白酶体的另一段被释放。 ;3 ? 泛素的结构与组成;4 ? 泛素—蛋白酶体途径( upp )的组成;5 ? 蛋白酶体;在活性位点目标蛋白质被降解成7~9个氨基酸长度的短肽片段后，从蛋白酶体的另一段被释放。此外，19S复合物上还含有一种异肽酶，能够将泛素从底物蛋白质上除去。因此，蛋白酶体本身对蛋白质并没有选择性，具有选择性的是E3酶，它只对待降解的蛋白质进行泛素化标记。 ;6 ?“多步泛素引发”学说;（5）重复最后一步，直至蛋白质上连接的多个泛素形成一条短链； （6）泛素短链在蛋白酶体开口处被识别，泛素标记物被切除，蛋白质被切割成小片段。 ;泛素介导的蛋白质降解过程;; 7 ? 泛素识别靶蛋白的机制;N-end 规则一般是针对于不稳定的蛋白质而言(若N 端第一个氨基酸是Phe、 Leu、 Trp、Tyr、 Ile、 Arg、Lys和His等时此蛋白质为不稳定蛋白质)[27]，泛素系统识别靶蛋白N端的不稳定氨基酸，然后将泛素连接到靶蛋白特定或非特定的Lys残基的ε氨基基团上。;区别于N-end 规则的N 端氨基酸残基识别机制一般是针对于某些N 端并不是不稳定氨基酸残基的靶蛋白，泛素系统识别靶蛋白N端氨基酸序列蕴涵的泛素化修饰信息从而将靶蛋白泛素化标记。对于此种识别机制，L y s 残基不是必须，靶蛋白中所有Lys 残基被剔除后仍然被泛素化修饰降解， 但与野生型相比泛素化修饰率偏低；与此相对应的是N 端氨基酸残基的去除则导致此蛋白质不能被泛素化修饰。;此结果说明了此种识别机制中是N端氨基酸残基而不是靶蛋白中的Lys残基决定了靶蛋白的泛素化修饰。但保留靶蛋白的N 端氨基酸残基而将N 端氨基酸序列中的一个或某几个氨基酸残基替换也会导致靶蛋白不能被泛素化修饰[28]，此结果说明了是N 端氨基酸序列而不是N 端第一个氨基酸蕴涵了靶蛋白的泛素化修饰信息。通常靶蛋白的特异性是由E2 或E3 决定的，但现在发现多聚泛素链连接蛋白可以将靶蛋白招募到蛋白酶体，并且对泛素蛋白酶系统特异性选择靶蛋白起一定作用;8 ? 泛素化和去泛素化;②含有高能硫酯键的泛素通过转酰基作用使其进一步转移到泛素载体蛋白( ubiquitin conjugating enzyme, E2)特异的Cys残基上,形成E2－Ub巯基酯;E2－Ub巯基酯提供泛素分子,使泛素C端甘氨酸与底物蛋白的Lys残基的氨基形成共价键,由第一个泛素单体与底物蛋白内部的Lys残基的ε氨基(或β氨基)结合; ;③泛素可以直接从E