《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》[汇编].pdfVIP

以药动学参数为终点评价指标的化学药物 仿制药人体生物等效性研究技术指导原 目 录 一、概述 1 二、基本要求 2 （一）研究总体设计2 （二）受试者选择3 （三）参比制剂的选择4 （四）给药方法4 （五）餐后生物等效性研究4 （六）生物样品分析5 （七）用于评价生物等效性的药动学参数5 （八）生物等效性试验实施过程及数据统计分析的具体要求6 三、常见剂型的生物等效性研究6 （一）口服溶液6 （二）常释制剂：胶囊和片剂6 （三）混悬液7 （四）调释制剂8 （五）咀嚼片9 四、特殊问题考虑要点 9 （一）检测物质9 （二）长半衰期药物10 （三）Cmax 出现在首个样品的情况11 （四）含酒精饮料对调释制剂的影响11 （五）内源性化合物11 （六）口服给药发挥局部作用的药物12 1 / 15 以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药 人体生物等效性研究技术指导原 一、概述 本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物 仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于机体内药物浓度能 够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂 （如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。进行生物 等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析 方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。 生物等效性（bioequivalence ，BE ）定义如下：在相似的试验条 件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸 收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。按照研究方 法评价效力的优先顺序，BE研究方法包括药代动力学研究、药效动 力学研究、临床研究和体外研究。 药代动力学（药动学）研究： 对于大多数药物而言，BE 研究着重考察药物自制剂释放进入机 体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进 行比较。 在上述定义的基础上，以药代动力学参数为终点评价指标的生 物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、 血浆、血清）中的活性物质，取得药代动力学参数作为终点指标， 1 2 / 15 藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。通常采用 药代动力学终点指标 Cmax 和 AUC 来进行评价。 如果血液、血浆、血清等生物基质中的活性物质难以测定，也 可采用尿液进行生物等效性研究。 药效动力学研究： 在药动学方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学 方法进行生物等效性研究。 临床研究： 当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为评价终点指 标的临床研究方法验证等效性。 体外研究： 体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物 等。对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评 价等效性。 二、基本要求 （一）研究总体设计 根据药物特点，可选用 1）两制剂、两顺序、两周期、单次、 交叉试验设计；2）单次、平行试验设计；3）重复设计。 对于一般药物，推荐选用第 1 种试验设计，纳入健康志愿者参 与研究，每位受试者依照随机顺序服用受试制剂和参比制剂。对于 半衰期较长（大于 24 小时）的药物，可选择第 2 种试验设计，即每 个制剂分别在具有相似人口学特征的两组受试者中进行试验。第 3 2 3 / 15 种试验设计（重复设计）是前两种的备选方案，是指将同一制剂重 复给予同一