【创意版】抗肿瘤药物研究及新药筛选.ppt

Drug Target: Targets of monoclonal antibodies 最新. * Drug Target: Various physicochemical mechanisms 最新. * 抗肿瘤药物的筛选和评价 抗肿瘤药的临床前药理研究包括药效学和毒性研究两部分 抗肿瘤药物药效学需研究内容： 体外抗肿瘤试验 体内抗肿瘤试验评价药物的抗癌活性时，以体内试验结果为主，同时参考体外试验结果以做出正确的结论。 最新. * 体外抗肿瘤活性试验 目的： 对候选化合物进行初步筛选； 了解候选化合物的抗瘤谱； 为随后进行的体内抗肿瘤试验提供参考，如剂量范围、肿瘤类别等 。 最新. * 体外抗肿瘤活性试验常用方法 体外试验常用方法有： 染料排斥法 四氮唑盐还原法 阿拉马蓝法 磺酰罗丹明染色法 集落形成法 生长曲线测定法。 药物与细胞共培养时间一般为48-72 小时，贴壁细胞需先贴壁24 小时后再给药。试验应设阳性及阴性对照组，阳性对照用一定浓度的标准抗肿瘤药，阴性对照为溶媒对照 最新. * 最新. * 原理： 根据肿瘤耐药的特点可分为原药耐药(PDR)和多药耐药(MDR)两大类。前者只对诱导药物产生耐药性而对其它药物不产生交叉耐药性，如抗代谢药甲氨蝶呤(MTX)，5-氟尿嘧啶(5-Fu)等；后者则是指肿瘤细胞一旦对某种化疗药物产生耐药性，同时对其它结构上无关、作用机制各异的药物也产生交叉耐药性，这是一种独特的广谱耐药现象。许多天然来源的抗肿瘤药物如秋水仙碱、紫杉醇等及蒽环类抗癌抗生素如阿霉素、柔红霉素都极易发生MDR。 肿瘤耐药产生的可能原因是药物代谢障碍、DNA修复机制障碍、DNA多聚酶活性改变等。另外，耐药是凋亡抑制的表现。一些与凋亡抑制相关的癌基因(如bcl-2,bcr/abl,NF/KB等)的表达产物可阻断或阻碍多种因素(如化疗药物、辐射、激素等)诱导的肿瘤细胞凋亡，产生耐药性。 研究表明MDR的产生是由于细胞内药物积聚发生障碍，此后研究证实细胞内药物积聚降低的同时，有一分子量约为170 000细胞膜蛋白过度表达，称之为P-糖蛋白(Pgp) 代表药物：钙拮抗药（维拉帕米及其衍生物）、钙调蛋白拮抗药（包括氯丙嗪等吩噻嗪类衍生物）、环孢素类（环孢素及其衍生物PSC833，SDZ280-466等）及抗雌激素类化合物（他莫昔芬）等。 4、肿瘤耐药逆转剂 最新. * EXTRACELLULAR INTRACELLULAR ATP PGP170 ATP Drug Drug Plasma Membrane 最新. * 环胞菌素A(CsA)是一种从真菌属中提取的天然药物，具有选择性的免疫抑制功能，广泛用于器官移植后的抗排斥反应及治疗免疫性疾病。它能竞争性的和Pgp结合，阻断Pgp泵出药物的功能，提高胞内药物浓度，从而对抗MDR，通过进一步研究表明，CsA的作用机制并非单一，除了通过结合Pgp而调节药物浓度外，还可通过与细胞内，靶结构之间的相互作用而增加化学敏感因子自身的细胞毒性。CsA在MDR中可调节药物的运输，使抗癌药在细胞内积累增加，外排减少，从而增加抗肿瘤药物的敏感性。 最新. * 原理： 通过诱导肿瘤细胞凋亡达到肿瘤缩小、消退的目的已成为当今肿瘤治疗的研究热点。促进恶性细胞向成熟分化的抗癌药物称分化诱导剂。 代表药物：维A酸类化合物 咪唑衍生物利阿唑 5、分化诱导剂 最新. * 维A酸类化合物维甲酸类化合物(Retinoic acids)在调控细胞生长、分化、凋亡等生命活动中起重要作用。其在体内的生理活性代谢产物包括全反式维甲酸(ATRA)、13-顺维甲酸(13-cis-RA)和9-顺维甲酸(9-cis-RA)，它们可通过核维甲酸受体(RAR)结合于DNA应答元件，从而调节靶基因的转录。 最新. * "Right now we lump patients together and treat them with the same drugs and then deal with their variable response to treatment. We're essentially treating different diseases with the same medicine.” Richard Klausner, 1997 最新. * a、反义药物 b、Decoy核酸 C、RNA干扰 6、基因治疗 最新. * a、反义药物 反义药物又称反义寡核苷酸药物（AODNs） ，是指人工合成长度为10～30个碱 基的DNA分子及其