FDA、EMA及CFDA关于高变异性药物生物等效性研究指南比较.docx

FDA 、 EMA 和 CFDA 关于高变异性药物生物等效性研究指 南比较 高变异性药物 (highly variable drug，HVD) ，按照《以药动学参数为终点评价 指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》等的有关要求进行 BE 试验研究，是仿制药一致性评价的重要组成部分。当某一个药物的药动学参 (Cmax 和 /或 AUC) 的个体内变异系数 (within subject coefficient of variation ， CVWS)≥ 30% ，称之为 HVD 。HVD 涉及许多治疗领域， 代表性药物有泮妥拉唑、 普罗帕酮、阿托伐他汀、帕罗西汀、红霉素、美他沙酮、伊曲康唑等。据统计， FDA 申报 BE 的药物中约 15%~20%符合 HVD 特征。 通常，变异的 70%来自药物处置的贡献， 30%来自制剂、研究执行、异常受试者等的贡献。 药物处置 因素包括 吸收 ( 跨胃肠道黏膜转运、穿过胃肠道速率 ) 、药物代谢 (诱导、抑制、肝血流等 ) 、排泄 (肾血流等 ) 、胰液或胆汁酸分泌；药物制剂因素包括崩解、溶出、 溶解性、渗透性等 。HVD 采用常规数据分 析方法和 BE 判别标准时，由于个体内差异较大，极可能导致发生统计学上的 II 类错误，即生产者风险 (producer risk) 。HVD 即使采用参比制剂自身比较，也存在生物不等效风险，研究难度大，一直困扰着研究者。 HVD 通常具有治疗窗宽、安全范围大的特点。 调整传统 BE 判定标准，既 可以降低受试者数量， 又可以减少由于受试者来源问题以及使更多健康人群参与药物试验而带来的伦理问题。为了解决 HVD 生物不等效的高风险性，药学研究 者和统计学家提 出多种解决办法，包括 : 增加样本量 2×2 设计、重复交叉试验设计、多剂量试验设计、多组试验设计、静态放宽等效性限值 (bioequivalence limit ， BEL) 、固定样本量放宽等效性限值、 比例标化的平均生物等效性、 尿药参数法、代谢产物法等。 一些发达国家的药品监管机构 (如 FDA ，EMA 等) ，在 HVD 的试验设计、 数据分析方法选择、 BEL 放宽标准、样本量估计等方面进行积极探讨，以期寻 求更有效的解决办法。各国关于 HVD 研究方法的规定不尽相同、各有千秋，我 CFDA 针对 HVD 的 BE 研究技术指导原则，在近几年也在注意国际上的进展，但并未细化相关规范。 鉴于此，本文主要以欧洲、美国、中国的药品监督管理机构有关 HVD 技术 指导原则为依据， 分别比较各国在 HVD 的试验设计、 数据分析方法和 BEL 放宽 标准等方面的规定， 以期对我国正在开展的仿制药质量与疗效一致性评价工作起 到借鉴和指导作用。 FDA 、EMA  和 CFDA  关于  HVD  的  BE  指导原则发展历程 FDA  于 2001 年颁布《生物等效性评价统计方法指导原则》  ，介绍了  HVD 试验设计和统计方法。 2003 年，《口服药物制剂生物利用度和生物等效性研究 的一般性指导原则》关于 BE 的总体考虑，简单提及 HVD 试验设计。 2010 年，《特定药物的生物等效性指导原则》针对具体药物提出具体指导 意见，并在一直更新 Product-Specific Recommendations for Generic Drug Development 页面，特定药物品种数目已增录至 1455 种，包括 HVD 。其中，《黄 体酮胶囊生物等效性试验指导原则》 是 2010 年颁布的第一个针对 HVD 的 BE 指 南，明确了 HVD 的 BE 研究方法。 随后， 2013 年《以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原 则》及 2014 年《新药生物利用度和生物等效性研究的一般性指导原则》也重点 提及 HVD 的 BE 研究方法。 EMA 于 2000 年颁布《生物利用度和生物等效性研究指导原则备注》提及 HVD ，但未明确具体研究方法。 2010 年，《生物等效性研究指导原则》对既往指导原则做了修订， 并明确规定 HVD 定义、试验设计、数据分析和 BEL 放宽标准等。 2014 年，《特定药品生物等效性指南原则》对特定药物 (包括 HVD)BE 研究方法进行具体说明。 CFDA 于 2005 年颁布的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究 技术指导原则》有关于 HVD 的简单规定。 2015 年国家药典委员会修订的《药物 制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则》及 2016 年 3 月 CFDA 颁布的 《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指 南原则》都明确了 HVD 的研究方法和评