药理学：抗恶性肿瘤药.pptxVIP

抗恶性肿瘤药;恶性肿瘤 机体在各种致癌因素的作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的控制，导致克隆性异常增殖和分化障碍而形成的病理产物。;肿瘤细胞生物学;治疗恶性肿瘤的三大手段： 外科手术 放射治疗 化学治疗;一、细胞毒药物;细胞毒类抗肿瘤药对细胞周期的影响 ⑴周期特异性药物： 仅对增殖周期中的某一期有较强的作用， G0期细胞不敏感 作用靶点：DNA合成所需的酶、有丝分裂的相关酶 ⑵周期非特异性药物： 主要杀灭增殖细胞群中各期细胞，甚??包括G0期细胞。与DNA发生共价或非共价结合，阻碍其复制和转录功能的药物 作用靶点：DNA本身;细胞毒类抗肿瘤药物的作用机制; 1.干扰核酸生物合成 在不同环节阻止DNA的生物合成，属抗代谢药。 化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，属作用于S期的周期特异性药。 ① 二氢叶酸还原酶抑制药：甲氨蝶呤 ② 胸苷酸合成酶抑制剂： 氟脲嘧啶 ③ 嘌呤核苷酸互变抑制药：巯嘌呤 ④ 核苷酸还原酶抑制剂： 羟基脲 ⑤ DNA多聚酶抑制药： 阿糖胞苷、吉西他滨;2.直接影响DNA结构与功能 ① 烷化剂 ② 破坏DNA的铂类配合物：顺铂 ③ 破坏DNA的抗生素类：丝裂霉素、博莱霉素 ④ 拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类 ;4.抑制蛋白质合成与功能 ① 微管蛋白活性抑制药如：长春碱类、紫杉醇 ② 干扰核糖体功能药物如： 三尖杉生物碱类 ③ 影响氨基酸供应的药物如：L-天门冬酰胺酶;细胞毒类抗肿瘤药主要的不良反应 骨髓抑制 胃肠道反应 脱发 局部刺激 ;常用的细胞毒类抗肿瘤药物;甲氨蝶呤（methotrexate,MTX） 又名氨甲蝶呤，抗叶酸药 作用特点 1.与二氢叶酸还原酶结合，阻止叶酸还原为四氢叶酸，导致dTMP合成受阻 临床应用：儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌 大剂量后用救援剂：甲酰四氢叶酸 ;5-氟尿嘧啶 （5-fluorouracil,5-FU） 抗嘧啶药 作用特点： 1.抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP甲基化为dTMP，抑制DNA的合成 2.转化为5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR），掺入RNA 中干扰蛋白质合成 临床应用：多种肿瘤，消化道癌症和乳腺癌疗效好;吉西他滨（gemcitabine，dFdC） DNA多聚酶抑制剂 作用特点： 1.为核苷的同系物，经过核苷激酶转化为具有活性的二膦酸或三磷酸核苷，从而抑制DNA合成 2.属周期特异性抗肿瘤药 临床应用：多与其他药物联用，用于卵巢癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌等的治疗;二、破坏DNA结构和功能的药物 （一）烷化剂（alkylating agents） 具有活泼的烷化基团 与DNA或蛋白质中的氨基、巯基、羟基和磷酸基等起作用，使DNA链断裂 在复制时，使碱基配对错码，造成DNA结构和功能的损害 常用烷化剂： 氮芥类：氮芥、环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX） 乙烯亚胺类：噻替哌（thiotepa，TSPA） 亚硝脲类：卡莫司汀（carmustine） 甲烷磺酸酯类：白消胺（busulfan）;（二）铂类配合物 顺铂（cisplatin） 属周期非特异性药。与DNA链上的碱基交叉连接，破坏DNA的结构和功能。抗瘤谱广，对非精原细胞性睾丸瘤最有效。消化道反应、骨髓抑制。 卡铂（carboplatin） 二代铂类。机制似顺铂，抗瘤活性强，毒性低。;（三）破坏DNA的抗生素类 丝裂霉素C（mitomycin C） 机制：具有烷化作用，为破坏DNA的抗生素 临床应用：胃癌、肺癌、乳腺癌等 博莱霉素 （bleomycins） 机制：与Cu2+、Fe2+络合,使DNA单链断裂 临床应用：鳞状上皮癌，也用于淋巴癌的联合治疗 ;（四）拓扑异构酶抑制剂 机制：抑制DNA拓扑异构酶，干扰DNA的结构和功能，抑制DNA合成，属S期特异性药 喜树碱类 喜树碱（CPT） 羟喜树碱 拓扑替康 依林特肯 鬼臼毒素衍生物 依托泊苷、替尼泊苷 ; 药物嵌入到DNA碱基对间，结合到DNA上，阻止RNA转录过程，抑制mRNA合成。 放线菌素D（dactinomycin，更生霉素，DACT） 多柔比星（doxorubicin，adriamycin） 柔红霉素（daunorubicin，rubidomycin） 阿霉素 ;四、抑制蛋白质合成与功能的药物 长春碱类