罗丹明修饰的荧光型铱和钌抗癌配合物：合成，表征及作用机理.pdfVIP

摘要 摘 要 当今世界，癌症作为一种常见的疾病，它正日益威胁着世界全人类的健康， 特别是人口众多的中国，由国家癌症中心于2019 年1 月发布了的至2015 年的中 国癌症统计数据显示，与之前统计过的历史数据相比，中国乃至全世界的癌症增 长率呈持续上升的趋势。所以，针对癌症的治疗方案，抗癌药物的开发是当务之 急。在众多抗癌药物中，有机金属配合物被广为研究，一些稀有金属的半三明治 配合物已得到广泛的研究，因为该类抗癌药物由于具有优异的抗癌活性和较好的 稳定结构等优点引起了研究者浓厚的兴趣。在抗癌剂中，已经广泛研究了铂类药 物。卡铂，顺铂和奥沙利铂作为优秀的铂类抗癌药已在临床治疗中取得成功，但 此类药物存在一定的毒副作用，所以研究者将目光转向其他过渡金属。其中，过 渡金属环铱和钌结构配合物，因为具有良好的荧光性质及物理稳定性，且具有很 好的抗增殖活性，在细胞成像及细胞内抗癌机理研究方面被人广为研究。虽然半 三明治结构的配合物的抗癌活性较好，但该类配合物一般本身不具有荧光特性， 所以我们对该类配合物的具体抗癌机理还不清楚，还存在着配合物在细胞内靶点 不明以及在对正常细胞与癌细胞无差别损伤等问题，急需我们对荧光型半三明治 铱和钌配合物的设计与研究。 本论文针对以上半三明治结构配合物存在的问题，设计了四个体系的 18 个 荧光型铱和钌配合物，其中为 8 个N^N 配位的半三明治铱结构配合物，4 个半 三明治N^N 配位的钌配合物，4 个N^N 配位的环铱配合物，以及两个C^N 配位 的半三明治铱配合物，使配合物在具有半三明治配合物优异的抗癌活性的同时， 且具有环铱和钌配合物出色的荧光特性，可对半三明治金属配合物在细胞内的分 布，作用靶点及具体抗癌机理进行详细的研究。在该论文的设计实验过程中，我 们首先解决了半三明治铱配合物不具有荧光的问题，在配体的构建中加入罗丹明 类衍生物这类荧光团，并且通过对半三明治茂环上的Cpx 进行修饰，设计合成了 8 个 N^N 配位的半三明治铱结构配合物，对应着本论文中的第二章；其次，为 了提高抗癌活性，我们通过改变配位金属，设计合成了4 个半三明治N^N 配位 的钌配合物；再者，为了突出半三明治结构配合物抗癌活性方面的优越性，对比 环铱结构的配合物，我们设计合成了4 个N^N 配位的环铱结构配合物；最后， 为了对比C^N 与N^N 的配位方式对配合物抗癌活性的影响，我们通过改变配位 方式，设计合成了两种新型的 C^N 配位的半三明治铱中性配合物；以上三组变 化，分别对应着本论文中的第三，四，五章。该论文中，所有合成设计的配合物， 利用核磁共振氢谱、碳谱、X 射线单晶衍射、质谱、元素分析等方式进行了表征。 其次，利用紫外可见光谱及荧光光谱研究了配合物的稳定性及荧光特性，配合物 II 摘要 的荧光与pH 变化的影响及对辅酶NADH 氧化脱氢的催化能力；再者，通过MTT 法初步测试了配合物对三种癌细胞系(肺癌细胞A549 ，肝癌细胞HepG2 ，人宫颈 癌细胞 HeLa)和两种正常细胞 BEAS-2B 和 16HBE 的细胞毒性；接着，利用 ICP-MS 测试了配合物中配位金属与配体间的协同作用；利用细胞流式术测试了 配合物对线粒体膜电位、活性氧水平及相关蛋白含量及细胞周期，凋亡的影响； 最后，通过激光共聚焦技术，对配合物对细胞的进入方式，作用靶点及抗迁移能 力等作用机理进行了详细的研究，证明了具有荧光特性的铱和钌配合物有望成为 可用于临床的新型抗癌药物。 关键词：铱和钌配合物，罗丹明修饰的金属配合物，半三明治结构，环铱结构， 抗癌活性及抗迁移能力 III Abstract Abstract In the world, cancer, as a common disease, is increasingly threatening the health of all people in the world,