解热镇痛药和非甾体抗炎药 (2).ppt

第 六 章;第 一 节　;解热镇痛药的作用;解热作用;花生四烯酸的代谢途径;镇痛作用 －－与中枢镇痛药的区别;解热镇痛药的分类;阿司匹林　aspirin ;发现 —水杨酸;发现—水杨酸;发现—阿司匹林;理化性质;水解及产物的变化;水杨酸的氧化;鉴别;合成;杂质 －水杨酸 ;过敏性杂质;其它杂质;;;临床应用;老药新用途;;作用靶点;不良反应;贝诺酯;其它类似衍生物 ;在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团 降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺（Salicylamide）,也保留镇痛作用，且对胃肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。;双水杨酸酯;对乙酰氨基酚　苯胺类;发现-乙酰苯胺 ;发现-非那西汀;发现- Paracetamol;在paracetamol上市50年后，才发现它是phenacetin和acetanilide的体内代谢产物 ;;作用特点;合成;;第 二 节　;炎症;炎症的发展过程;抗炎药物的作用;???炎药物的分类及发展;非甾体抗炎药;非甾体抗炎药与前列腺素;非甾体抗炎药的分类;重点学习药物;羟布宗－吡唑酮类　;发现-安替比林;发现-氨基比林;发现-淘汰氨基比林;发现-安乃近;发现-保泰松;发现-羟布宗;发现历程;酸性;鉴别;体内代谢 ;临床应用;构效关系 ;重点学习药物;甲芬那酸　邻氨基苯甲酸类;发现 ;结构特点;;;同类药物;构效关系 ;吲哚美辛 吲哚乙酸类;发现 ; 发现 ;作用机制;酸性 ;水解性;吸收与代谢; 对indomethacin的构效关系研究发现，3位侧链的羧基是抗炎活性所必需的。羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低。其抗炎活性强度，与其酸性强度成正相关，酸性强的，抗炎活性较大。在羧基α位引入甲基，其活性无改变；但α位引入羟基则活性下降。5位的甲氧基可用其他烷氧基、二甲氨基、乙酰基、氟等取代，这些取代的化合物均比未取代的化合物或5-氯化合物活性强。2位甲基取代比2位芳环取代物的活性强。这可能是由于甲基的立体排斥作用，可使N-芳酰基处于与具有甲氧基苯核同侧的优势构象，加强了和受体的作用。N-上的酰化取代物比烷化取代物抗炎活性强，故常用芳酰基取代。N-苯甲酰基对位取代基的活性取代顺序为Cl，F，CH3SCH3SO，SHCF3 。;体内代谢 ;作用特点;同类药物 ;合成;布洛芬　芳基烷酸类;发现;代谢 ;;;;Ar为一平面结构芳香环或芳杂环。 羧基与芳香环Ar之间相距一个或一个以上碳原子；在羧基的α位有一个甲基，以限制羧基的自由旋转，使其保持适合与受体或酶结合的构象，以增强消炎镇痛作用。 在芳环（通常是苯环）上可以引入一个疏水基团，其在羧基的对位或间位活性均有所加强。这是因为间位的取代基可以使对位的疏水基团（尤其是苯环）产生扭转，与芳基丙酸的芳环处于非共平面状态，这有利于与受体或酶的结合。 在芳环的对位引入另一疏水基团后，还可在间位引入一个吸电子基团，如F, Cl等，可以加强抗炎活性。;;萘普生 －萘丁美酮 ;;双氯芬酸钠　芳基乙酸 类;空间结构;作用机制;;;吡罗昔康 昔康类;发现;酸性;作用机制;代谢;;构效关系;同类药物;选择性COX-2抑制剂 ;选择性COX-2抑制剂 ;;COX-1和COX-2;环氧化酶-1（COX-1）组成酶，功能是合成PG来调节细胞的正常生理活性，对消化道粘膜起保护作用。环氧化酶-2（COX-2）诱导酶，在炎症部位能被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎症组织中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。 ;选择性COX-2抑制剂;;COX-2的通道开口要比COX-1稍宽一些，且有侧袋 非特异性的COX抑制剂一般分子略小，易于通过COX-1和COX-2的开口进入通道，竞争性地阻碍正常底物花生四烯酸的进入，使酶无从发挥催化作用 特异性抑制剂由于带有一个刚性侧链，且整个分子较大，难以进入开口较小的COX-1通道，但此类带有特性基团的侧链还能深入523位缬氨酸旁的侧袋内，在此间里共价键结合，故而仍能对COX-2产生抑制作用。 COX-2特异性抑制剂的结构特点：大多带有一个含苯环等的刚性结构，以磺酰胺或磺酰基为侧链的末端;;塞来昔布　celecoxib ;代谢产物;临床及副作用;合成 ;构效关系 ;思考题