《非甾体抗炎药》精选.ppt

第三章 解热镇痛和非甾体抗炎药;解热镇痛药;解热镇痛药的作用;镇痛作用;解热镇痛药与镇痛药的比较;非甾体抗炎药（NSAIDs）是一类临床广泛应用的药物，能有效治疗一些自身免疫性疾病，如风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎、红斑性狼疮及强直性脊椎炎等，对感染性炎症也有一定的疗效。 与甾体抗炎药相比，NSAIDs具有安全性较好、副反应较小等优点。大多数NSAIDs不仅具有抗炎作用，而且兼有解热镇痛之功效。而通常所称的解热镇痛药有的也有一定的抗炎作用，因此将其包括在NSAIDs范围之内，同??治疗急性痛风药与NSAIDs也密切相关。 ;炎症和炎性介质（Inflammation and Inflammatory Mediators）;花生四烯酸的代谢途径;环氧化酶-1（COX-1）：组成酶，主要存在于正常组织，在保护胃肠粘膜细胞，维持血小板及肾脏功能方面具有重要的作用。 环氧化酶-2（COX-2）：诱导酶，主要存在于炎症组织，其表达可被致炎的细胞因子（如IL-1，TNF-α）、有丝分裂原等诱导,使其水平急剧升高，从而引起炎症组织中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。研究还表明，传统的NSAIDs的胃肠道副作用与其抑制COX-1有关，而抗炎活性与抑制COX-2有关。 ;NSAIDs对COX-1和 COX-2;对脂氧酶的影响 ;选择性COX-2/ LOX 双重抑制剂 生成PGs的花生四烯酸(AA)有两条代谢途径（如前所示）:①环氧合酶(COX)代谢途径，即AA在环氧合酶催化下经一系列转变代谢生成PGs；②脂氧酶(LOX)代谢途径，即AA在LOX的催化下，经一系列转变代谢生成白三烯(LTs)。 AA 的两条代谢途径中存在一定的平衡关系。即当COX的活性受到抑制时，LOX的活性增强，当LOX的活性受到抑制时，则有更多的AA进入COX代谢途径使PGs生成增加，结果都使炎症进一步发展，因而设计COX-2/LOX双重抑制剂可以达到协同消炎的目的。;3.1.水杨酸类Salicylic Acid水杨酸;阿司匹林（Aspirin）;1860年Kolbe合成 开辟了一条工业生产的道路 ;杂质;过敏性杂质;Aspirin的稳定性;水解及产物的变化;醌;Aspirin的鉴别;作用靶点;作用;老药新用途;防治心血管疾病 ;阿司匹林的副反应;;成酰胺修饰;成酯修饰;拼合原理:;贝诺酯Benorilate;成盐修饰;其他修饰;代谢;3.2 乙酰苯胺类;对氨基酚衍生物;非那西丁（Phenacetin）;对乙酰氨基酚（Paracetamol） ;对乙酰氨基酚的作用;对乙酰氨基酚的稳定性;鉴别反应;对乙酰氨基酚主要的代谢过程 ;对乙酰氨基酚的代谢特点;毒性代谢物的解毒;3.3 吡唑酮类;3.3.1 5-吡唑酮衍生物;安替比林（Antipyrine）;氨基比林（Aminopyrine）;安乃近（Metamizole Sodium, Analgin） ;异丙基安替比林;3.3.2 3，5-吡唑二酮衍生物 ;保泰松（Phenylbutazone） ;羟布宗（Oxyphenbutazone） ;γ-酮基保泰松（γ-Ketophenylbutazone） ;4－位氢原子的作用;琥布宗（Suxibuzone） ;非普拉宗（Feprazone）;在吡唑酮的1，2位引入芳杂环得到，消炎镇痛作用比保泰松强，毒性降低，治疗风湿性疾病;3，5-吡唑二酮衍生物构效关系: (1) 抗炎作用与化合物的酸性有关，酸性增强则抗炎作用减弱，但可增加排尿酸的作用。 (2)如果将4位碳原子上的氢原子都用烷基取代，则抗炎作用消失。 (3)烯醇化的β-二酮结构对抗炎作用是必需的。 (4)保泰松4位上的正丁基以丙基，烯丙基取代仍保留抗炎作用。在丁基的γ位以酮基取代时仍有抗炎活性，苯环对位被取代时也保留抗炎活性。;3.4 芳基烷酸类 ;吲哚美辛的研究;吲哚美辛 Indometacin;Indometacin的作用;;吲哚美辛的构效关系;萘丁美酮;双氯芬酸钠Diclofenac Sodium;双氯芬酸钠的作用机制;双氯芬酸钠的药效;;3.4.2 芳基丙酸类 ;布洛芬（Brufen，Ibuprofen）;3）布洛芬的一些酯也具有抗炎作用如布诺芬吡甲酯的乳膏可用于急性及慢性湿疹，接触性皮炎、带状泡疹等。布诺芬愈创木酚酯的消炎镇痛作用与布洛芬相似，但胃肠道的刺激性比布洛芬小。;;酮洛芬Ketoprofen;1）化学名：2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸 2）理化性质：显酸性 3）临床上使用S构型异构体;萘普生的作用;;Nambumetone是非酸性的非甾体抗炎药，它的胃肠道刺激作用最小。在体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而被激活。 6-甲氧基萘乙酸能有效