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第十三章 镇静催眠药 导学 1．掌握：地西泮的作用、用途。 2．熟悉：地西泮的不良反应与静脉给药注意事项；巴比妥类药物的作用、用途、不良 反应以及中毒的解救原则与措施。 3．了解：水合氯醛、甲丙氨酯、佐匹克隆、唑吡坦的作用与应用特点。 镇静催眠药（ sedative-hypnotics ）是一类通过抑制中枢神经系统而达到缓解过度兴奋， 引起镇静和近似生理性睡眠的药物。目前，常用的镇静催眠药包括苯二氮 类、巴比妥类 及其他类。随着剂量增加，镇静催眠药中枢抑制作用由浅入深，依次出现镇静催眠、抗惊 厥抗癫痫等作用。其中，苯二氮 类较巴比妥类安全，成瘾性小，戒断症状较轻，临床常 用于治疗焦虑、失眠、惊厥及麻醉前给药。 生理性睡眠可分为非快动眼睡眠 (nonrapid-eye movement sleep， NREMS) 和快动眼睡眠 (rapid-eye movement sleep， REMS) ，前者又可分为 1、 2、 3、4 期，其中 3、 4 期合称慢波睡眠 (slow wave sleep， SWS)。各类镇静催眠药对睡眠时相的影响不相同。巴比妥类显著缩短 REMS 和 SWS，长期用药骤停易引 起 REMS 反跳，出现焦虑不安、失眠和多梦，易造成药物依赖、停药困难；苯二氮 类主要延长 NREMS 第 2 期而缩短 SWS， REMS 反跳较轻；佐匹克隆、唑吡坦主要选择性延长 SWS，副作用少；水合 氯醛和格鲁米特则缩短 REMS ，不良反应明显，较少使用。 失眠常见症状表现为入睡困难、不能熟睡、梦中惊醒、早醒等。事先应查明失眠的可能原因，首先针 对原发疾病进行治疗，药物治疗常作为辅助手段，应避免长期使用，以免产生耐受与依赖。 第一节 苯二氮 类 苯二氮 ? 类（ benzodiazepines， BZ 或 BDZ ）化学结构多为 l ， 4- 苯并二氮 的衍生 物。临床常用的有地西泮、硝西泮、氯硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、氟硝西泮、奥沙西 泮、三唑仑、氯氮 、艾司唑仑等 20 余种。 地西泮 地西泮（ diazepam ；安定， valium ）为本类代表药，是目前临床最常用的镇静、催 眠、抗焦虑药。 【药动学 】 1．吸收 地西泮口服吸收迅速而完全，经 0.5h～ 1h 达血药浓度峰值。肌内注射吸收缓 慢而不规则，故治疗急症病患时有必要采用静脉注射给药。 2．分布 地西泮血浆蛋白结合率高，脂溶性高，易透过血脑屏障和胎盘屏障。连续使 用可蓄积于脂肪和肌肉组织。 3．消除 地西泮主要在肝中代谢，主要活性代谢产物 t1/2 长于原形。地西泮及其代谢物 最终与葡萄糖醛酸结合失活，主要经肾排泄，部分可经乳汁排泄。 地西泮长期使用可致蓄积性中毒。地西泮在老年人及肝、肾功能低下者的 t1/2 显著延 长，宜减量使用。 【药理作用 】 1．抗焦虑 地西泮低于镇静催眠剂量时即有高度选择性的抗焦虑作用，能改善恐惧、 紧张、忧虑等症状，其主要作用部位是调节情绪反应的边缘系统。 2．镇静催眠 适当剂量地西泮具有镇静及催眠作用，可显著缩短入睡时间，延长睡眠 持续时间，减少觉醒次数。主要通过延长 NREMS 的第 2 期，显著缩短 SWS，从而改善睡 眠。 3．抗惊厥、抗癫痫 地西泮不能抑制癫痫病灶异常放电，但能阻止异常放电扩散而抗 癫痫；地西泮能缓解疾病（如癫痫大发作、感染）及中枢兴奋药过量中毒等原因所致的惊 厥症状。 4．中枢性肌松弛 地西泮有较强的肌肉松弛作用，静脉给药，肌松作用尤为明显，一 般不影响正常活动。 目前认为苯二氮 类的中枢抑制作用可能与药物作用于脑内不同部位 GABA A 受体密 切相关（见图 13-1）。 图 13-1 苯二氮 类与巴比妥类作用机制模式图 苯二氮 ? 类与 BDZ 受体结合或巴比妥类与相应位点结合，促进 GABA 与 GABA A 受体的结合，苯二 氮 ? 类增加 Cl - 通道开放频率或巴比妥类延长 Cl - 通道开放时间，增强 GABA 的中枢抑制效应（见图 13- 1）。 【拓展 苯二氮 受体拮抗剂】 氟马西尼是苯二氮 受体拮抗剂，除了解救苯二氮 类药物过量中毒外，还可用于终止用苯二氮 类药物诱导及维持的全身麻醉，鉴别诊断苯二氮 类、其他药物或脑损伤所致的不明原因的昏迷。需注 意长期应用苯二氮 类药物的患者在使用本药物时可诱发戒断症状。 【临床应用 】 1．焦虑症 首选治疗各种原因引起的焦虑症。 2．失眠症 首选治疗各种失眠症，但应配合原发病的诊治。 3．麻醉前给药及术前镇静 地西泮不仅可以减少麻醉药的用量，缓解患者对手术的恐 惧，还可引起暂时性记忆缺失，使患者忘掉手术中的不良刺激。 4．惊厥、癫痫 辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥及药物中毒性惊厥。静脉注射 地西泮首选治疗癫痫持续状态