发育生物学：发育生物学中经典与热点问题——衰老与癌症.ppt

* 该研究是以一种酵母细胞为材料进行的，认为细胞衰老的步伐是由rDNA的变化决定的。当酵母菌达到生命“中年”的某一时刻时，经过同源重组产生的第一份环状rDNA片段就会冲出染色体，成为染色体外的rDNA环，随着细胞不断分裂，这种rDNA环不断复制增加，当积累到500-1000份拷贝时，细胞就进入了衰老。双向电泳试验也证明，衰老细胞中积累有许多密闭的环状rDNA，而年轻细胞中含量极少。故此染色体外rDNA的积累，导致了细胞的衰老。 这个发现，为SIR2基因如何能在酵母菌中起到长寿基因的作用提供了解释 * 对WERN综合症的研究，认为WRN基因突变影响染色体的稳定性。 * Blastoderm 胚盘 * ras基因家族与人类肿瘤相关的基因有三种——H-ras，K-ras和N-ras，分别定位在11，12和1号染色体上，K-ras因编码21kD的ras蛋白又名p21基因，在ras基因中，K-Ras对人类癌症影响最大，它好像分子开关：当正常时能控制调控细胞生长的路径;发生异常时，则导致细胞持续生长，并阻止细胞自我毁灭，她参与细胞内的信号传递，当K-ras基因突变时，该基因永久活化，不能产生正常的ras蛋白，使细胞内信号传导紊乱，细胞增殖失控而癌变。 * Her-2/neu（c-erb-B2）基因为乳腺癌的主要致病相关基因 该基因与乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、结肠癌、泌尿系肿瘤等多种恶性肿瘤的发生有密切关系。与EGFR的TK区有95％以上的同源性，故可以认为它是一个被激活的生长因子受体 Her-2/neu原癌基因在正常情况下不会引起肿瘤，相反地，还具有重要生理功能，它与其他表皮生长因子受体一起，通过复杂的信号网络调节细胞的生长和分化，在细胞进行生命活动中必不可少。 体外与动物实验已明确显示Her-2/neu基因扩增/蛋白过度表达在致瘤转化和肿瘤发生中起着关键作用。HER2诱导肿瘤发生的基本要素为Her-2/neu基因的扩增，在一个上皮细胞内产生多于正常的两个基因拷贝，导致Her-2/neu基因转录增加，引起HER2 mRNA水平升高，同时HER2蛋白合成增加，在细胞表面过度表达 。 HER-2过度表达的致瘤作用被认为与以下几个因素相关：一是诱导细胞对肿瘤坏死因子-α（TNF-α）产生耐受；二是可激活多种信号传导通路，引起基因活化，最终导致细胞增殖；三是因为细胞膜表面HER-2蛋白含量增多， HER2杂合二聚体数量增多、作用时间延长，导致信号传导（如有丝分裂原活化的蛋白激酶路径）增加，最终导致肿瘤生长。 * 常见遗传性肿瘤综合征中的染色体定位13q14.3 ，13q14.3?代表13号染色体短臂1区4带3亚带。?相应治病基因所在位置 原癌基因的激活途径如下 ： （一）点突变 （二）启动子插入 （三）增强子插入 （四）甲基化程度降低 （五）原癌基因的扩增拷贝数增加 （六）基因易位或重排 （一）ras基因变异与肿瘤发生 点突变常见于ras基因，ras基因点突变导致Ras蛋白活性过高，成为许多肿瘤发生的重要原因 。 1、ras点突变 ：大约15%的人类肿瘤 1）K-ras突变 ： 2）N-ras突变 ： 3）N-ras、K-ras、H-ras等ras基因的点突变 （二）myc基因变异与肿瘤发生 myc基因在细胞生长调控中具有重要的作用 Myc蛋白在细胞内的功能形式是与Max的蛋白形成二聚体 Max具有较强的DNA结合能力，而Myc的N端具有转录活性区，Myc的过度表达可刺激相关基因的转录而有助于细胞的增殖及肿瘤的形成 。 （三）neu基因变异与肿瘤发生 neu基因也称为her-2或erbB-2基因， neu基因的蛋白与生长因子受体（如EGFR）同源，这类受体均属蛋白酪氨酸激酶受体。 生长因子受体作为癌基因蛋白能使细胞发生恶变，主要是由于其结构异常而导致其功能失常所致。 如neu基因编码产物N-端生长因子结合区的缺失，表现为EGF受体酪氨酸激酶活性的持续活化，刺激细胞的增殖。 （四）bcl-2基因与肿瘤发生 bcl-2基因是从B细胞淋巴瘤中鉴定出来的癌基因 通过染色体易位而激活，易位涉及14q的免疫球蛋白重链基因及染色体18q的部分序列 这一易位使得bcl-2基因序列与Ig位点的强调控元件相结合，导致易位细胞中bcl-2基因表达失控。 （五）mdm 2基因 mdm 2基因高表达时呈现癌基因的功能 值得注意的是Mdm2蛋白可与P53和RB蛋白相结合而使其功能失活，这是Mdm2蛋白促进癌细胞生长的重要机制之一。 三、抑癌基因与致癌性的阻遏 抑癌基因又称为肿瘤抑制基因（ tumor suppressor gene TSG ）或抗癌基因（anti-oncogenes），又称隐性癌基因。功能是抑制细