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* 第五章 线粒体遗传病 (Inheritance of Mitochondrail diseases) 人类第25号染色体（M染色体） 线粒体DNA（mitochondrial DNA,mtDNA) 1963 Nass,鸡卵母细胞中有mtDNA 1987 Wallace,lerber病与mtDNA突变有关 100余种 * 第一节 mtDNA结构和特征 mt基因组（ mitochondrial genome) 一、mtDNA结构特点 1.环状双链DNA，外重(H)内轻（L ) 2.16569bp 3. 37个基因：2rRNA基因；22tRNA基因；13mRNA基因。（参图） 4.mtDNA裸露不与组蛋白结合，无DNA损伤修复系统。 般：数百mt/细胞 2~10个拷贝/mt * mtDNA结构图 * mtDNA的半保留复制（略） : H链复制的起始点（OH）与L链复制起始点（OL）相隔2/3个mtDNA。复制起始于L链的转录启动子，首先以L链为模板合成一段RNA作为H链复制的引物，在DNA聚合酶作用下，复制一条互补的H链，取代亲代H链与L链互补。被置换的亲代H链保持单链状态，这段发生置换的区域称为置换环或D环。 随着新H链的合成，D环延伸，轻链复制起始点OL暴露，L链开始以被置换的亲代H链为模板沿逆时针方向复制。两条链的复制全部完成后，起始点的RNA引物被切除，缺口封闭，两条子代DNA分子分离。 * 二、mtDNA遗传特征 1.mtDNA具半自主性 mt有自己的遗传信息传递体系 受核基因制约 2.部分mtDNA密码子不同于核密码子 核密码子的通用性 例：核 UGA(终）→mt UGA (色） 3.mtDNA为母系遗传 4. 5.mtDNA具有阈值效应的特性 突变达到一定量致病 5.mtDNA的突变率极高 【mtDNA是裸露分子，不与组蛋白结合，缺DNA损伤修复系统。】 6.mtDNA是高效利用DNA 无I 有基因重叠 * 7.mtDNA在细胞分裂中的复制与分离 卵母细胞（10万）→成熟卵母细胞（10个±） →胚胎前期细胞（1万） 丢 10万→10±——遗传瓶颈，突变 遗传 可见，mt病有时不完全符合母系遗传方式 * 母系遗传（mt遗传病） 第二节 mtDNA突变与人类疾病 主要累及疾病：肌病、心肌病、痴呆、耳聋、失明、贫血、糖尿病、神经性疾病等。 一、线粒体遗传病的突变类型（略） 1.碱基突变 错义突变: 也称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关，常见有Leber遗传性视神经病和神经肌病。 蛋白质生物合成基因突变: 几乎所有此类突变都为tRNA基因突变，并与线粒体肌病相关。 2.缺失、插入突变 mtDNA缺失突变引起绝大多数眼肌病。 3.mtDNA拷贝数目突变 mtDNA拷贝数低于正常，易致婴儿致死性疾病。 * 二、mt遗传病 （一）MERRF综合征（MIM545000) p70 MIM:Mendelian Inheritance in Man:Catalogs of Human Genes and Genetic Disorder. 545000:遗传病号 现：OMIM(O:Oline） * search OMIM for PKU或病名（英） GO 或MIM号，例：﹟154700 出现：description Clinical feature Biochemical feature Inheritance Mapping Molecular genetics …… * 肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病 (myoclonus epilepsy and ragged-red,MERRF) 1.症状：肌阵挛性癫痫发作，共济失调，肌细胞减少，轻度痴呆，耳聋，脊髓神经退化，破碎红纤维（大量团块状异常线粒体聚集在肌细胞中，被染成红色。），脑部病变（神经元缺失） 2.遗传 异质性母系遗传 基因突变：MTTK﹡MERRF8344G mt突变 tRNALYS基因 赖氨酸 疾病缩略词 8344位核苷酸置换为G * （二）Lerber遗传性视神经病（MIM535000) (Lerber`s hereditary optic neuropathy ,LHON) 德国医生：Theodor Leber 症状：早期视物模糊，视神经和视网膜 神经元退化，几月后失明。伴震颤，心脏传导阻滞和肌张力降低。