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第十章 药物微粒分散系的理论基础 第一节 微粒分散系的种类 药物微粒分散系包括混悬液（ Suspension）、溶胶（ Sol）、乳剂（ Emulsion ）、多层乳剂（ Multiple emulsion ）、亚微乳剂（ Submicronized emulsion ）、微乳剂（ Microemulsion ）、脂质体（ Liposome ）、微囊（ Microcapsale ）、毫微囊（ Mano capsale）、微球剂（ Microsphere ）等。 一、溶胶 二、缔合胶体 三、囊泡与脂质体 囊泡 （ Vesicls） 脂质体（ liposomes） 脂质体一般按其大小与结构特性分为小单室脂质体（ Small unilamellarvesicles ， SUV ）；中等单 室脂质体 (intermediate-sized unilamellar vesicles ， IUV) ；多室脂质体 (multilamellar vesicles,MLV) 。 四、亚微乳与微乳 （一）亚微乳 亚微乳 乳剂中分散液滴大小在 100nm~1000nm 之间的乳剂称为亚微乳（ submicronized emulson）。 亚微乳的组成 由油相、水相、乳化剂和调渗剂组成。 亚微乳的形成理论（二）微乳 微乳 乳剂中分散微粒大小介于 50nm~100nm，透明或半透明液体的乳剂称为微乳 （micronized emulsion ）。可作为一种理想的新型药物释放体系。 微乳的组成 由油、水、乳化剂和辅助剂四种组分组成。 微乳的形成机理 对其形成有以下几种观点： （ 1） Schulman 观点：认为在微乳形成过程中，表面活性剂可以使油 -水界面张力下降，加入辅 助剂后使界面张力进一步降低，甚至降为负值，界面张力下降起着重要作用。此为负表面张力学说。 2）Adamson 观点：不同意界面张力学说，他认为是由表面活性剂形成胶束或胶束膨胀。如同将油增溶于水介质中而形成微乳。 3） Friberg 将微乳视为胶束或反胶束溶液。关于微乳的本质与形成机理至今看法还不一致。 第二节 药物微粒分散系的性质 1 一、药物微粒粒径大小与体内吸收分布 二、微粒中药物的渗漏与释放 （一）微粒中药物的渗漏 影响药物渗漏的因素 1）药物的性质，如果药物与双分子膜紧密结合，则不易渗漏； 2）极性较大的药物分子也不易通过双分子膜。 3）双分子膜的流动性； 4） Ca2+离子可使膜的粘性增大，流动性减小，亦可降低渗漏速度； 5）在双分子膜中加入吐温 -80 时可显著地增加药物的渗漏速度； 6）磷脂分子上脂肪酸的不饱和度越大，膜流动性越大，药物渗漏速度越快； 7）血液中的高密度脂蛋白 (HDL) 、血红蛋白、磷脂酶等都能破坏双分子膜，使药物渗漏速度 增加。 微粒分散药物制剂中药物渗漏动力学 药物的渗漏速度在初期阶段符合一级反应动力学。药物制剂在某时间 t 渗漏量为 Qt，药物制剂 完全没渗漏所包裹的量 Q0，渗漏速度常数 kR，其渗漏速度方程为 ln(Q 0-Qt )=-k R+lnQ 0 (10-1) Qt=Q 0[1-exp(-k Rt)] (10-2) 由 (10-1) 式可知，以 ln(Q 0-Qt)对 t 作图成直线， 由直线斜率可求得渗漏速度常数 kR。这样由 (10-2) 式可以计算任意时间 t 的渗漏药物量 Qt 。 （二）微粒中药物的释放机理 微粒中药物释放取决于药物在微粒内所处的部位和微粒载体的性质。药物既有完全包封在微粒 中的 ; 也有被微粒表面吸附的； 还有在浅表层和孔隙内的药物。 不同部位的药物释放速度不同， 如图。 10-1 药物在微粒中所处部位示意图 药物在微粒上所处部位与药物释放之间的关系 （ 1）微粒表面吸附的药物释放 药物从微粒中释放量随时间变化是递减函数关系。 （2）浅表层和孔隙内药物，释放时要受扩散控制，符合 Higuchi 方程式。 （3）深层部位药物，亦是要通过扩散释放药物，因此也符合 Higuchi 方程式，即为： Q0-Qt=Q 0-kt 1/2 即微粒中药物含量随时间的开方而成比例地减少。 2 乳剂中药物的释放 当药物在油相中存在时，受扩散控制，其释放速度方程为： 4 ( 2 2 D Ct )1 2 D C Qt = πr0 + ρ 式中， Qt ——任一时间 t 时药物释放量； r0——油滴的半径； ρ——粒子 (油滴 )的密度； D——扩散系数； C——油滴表面与溶液间的药物浓度差。 第三节 微粒分散系的稳定性 一、微粒分散系的物理稳定性 （一）热力学稳定性 微粒分散系是热力学不稳定体系，具有巨大表面的开放体系。根据热力学理论，体系的 Gibbs 自由能 G 是 T ，P， ni， A ，