基于DTC的胶束纳米药物的制备探索.docVIP

基于DTC的胶束纳米药物的制备探索 摘要 近年来，随着肿瘤的发病率和死亡率的不断增长，我们迫切需要安全、高效的肿瘤治疗方式。一些小分子抗癌药物存在毒副作用大、循环时间短、生物利用率低等缺点，在一定程度上限制了该药物的临床应用。而纳米药物载体[1-3]的出现有望解决这些问题，和小分子药物相比，纳米药物有如下优势：⑴可改变药物的生物分 布，实现靶向用药，提高生物利用率;⑵ 可延长药物消除半衰期，从而提高药效; ⑶ 可提高疏水性药物的溶解性，减少使用助溶剂，从而降低助溶剂的副作用;⑷ 可用肿瘤靶向配体修饰载体实现主动靶向用药，从而减少用药量，减少系统毒性。本文以 DPP 为催化剂，PEG 为引发剂，开环聚合 1，2-二硫戊环三亚甲基碳酸酯 (DTC)和己内酯(CL)合成了一系列具有不同 DTC 含量的共聚物 PEG-P(DTC- CL)，PEG、PDTC 和 PCL 三种组分的设计分子量分别为 5-0-6、5-1-5、5-2-4、5-3- 3 kg/mol，通过核磁共振氢谱和凝胶渗透色谱研究了其分子量和分子量分布。用该系列聚合物自组装成胶束，后者可装载疏水性抗癌药多西他赛(DTX)。本文主要研究了 DTC 含量对胶束粒径、交联稳定性、载药量及长期稳定性的影响。通过本文研究可得出如下结论：在这几种共聚物制备的胶束纳米药物中，随着 DTC 含量的增加， 粒径稍有变小，交联更完全，但载药量和稳定性无明显差别。 关键词：聚合物胶束，自交联，多西他赛，抗肿瘤 作 者 ： 曲 艳第一章 前言 1.1 引 言 一直以来，癌症都令人闻风丧胆，2017 年的中国肿瘤登记年报显示，我国 2013 年新增癌症病例 368 万，全国恶性肿瘤发病率为 186/10 万，死亡率为 109/10 万，每天约有 1 万人确诊为癌症，相当于平均每七分钟就有一个人得癌症。故恶性肿瘤的有效预防、诊断及治疗都极其重要。在手术治疗、放射治疗与化学治疗中，化疗作为一种主要疗法在癌症的治疗中发挥了较大作用，但很多小分子抗癌药物，如伊立替康、阿霉素和培美曲塞等都有很强的毒性，从而限制其抗癌效果，如有文献报道过阿霉素对心脏正常组织有一定的伤害作用[4]。纳米药物载体是一种新型有效的输送有毒抗癌药物的手段，近年来被研究工作者广泛关注。相对于小分子药物来说，纳米药物是通过内吞的方式被吸收，可实现靶向治疗并提高药物利用率，也可提高疏水性药物的溶解性，延长药物的消除半衰期，克服了小分子药物的一些缺点。1995 年首例纳米药物 (Genexol-PM[5])被 FDA 批准用于临床治疗以来，广大科学工作者致力于纳米药物的研究，希望可以有更多的可用于临床治疗的纳米药物来对抗癌症。 但纳米药物在体内治疗过程中还存在很多缺点，比如在血液循环中稳定性差、药物过早泄露，导致机体的毒副作用、靶向性低;其次就是即使纳米药物最终能被运载到肿瘤组织或肿瘤细胞，但不能有效渗透和内吞;即便纳米药物可以被细胞摄取，但药物不能被及时释放出来，导致肿瘤部位有效药物浓度较低。所以要想纳米药物取得良好的临床效果，还有很多的研究工作要做。 聚合物纳米胶束是由两亲性聚合物在临界聚集浓度(CAC)以上自组装形成的超分子聚集体。当纳米药物通过静脉注射入人体内时，会被高度稀释而使其浓度低于其CAC，导致纳米粒在循环过程中泄露药物，引起机体正常系统的损伤，并且降低了肿瘤部位的有效药物浓度，最终导致不理想的治疗效果。所以本论文研究可发生化学交联的聚合物，可以使胶束更稳定，从而提升治疗效果。 1.2 聚合物胶束的组成、制备方法和载药机理 聚合物胶束[6-9]是由两亲性聚合物在水中自组装形成的一种热力学稳定的胶体溶 液，具有经典的核-壳结构，一般情况下，当亲水链段在整个聚合物中的质量分数大于 40%时，聚合物倾向于自组装形成实心球状胶束结构。以聚合物胶束作为药物载体，有稳定、低毒、缓释、靶向的优点，因此，聚合物胶束是一种极具开发潜力的新兴给药载体。常用的亲水片段有聚乙二醇[7]((Polyethylene glycol，PEG)、聚乙烯吡咯烷酮[8](Polyvinyl pyrrolidone，PVP)等，他们都具有良好的生物相容性和应用安全性，疏水片段可供选择的种类也较多，有聚丙交酯[8](Polylactide，PLA)、聚乙醇酸[9](Polyglycolic acid， PGA)、聚己内酯[9](Polycaprolactone，PCL)、聚 L-谷氨酸 [9](Poly(lactic-co-glycolic acid，PLGA)等。比如第一例纳米药物 Genexol-PMTM 就是采用 PEG 作为亲水端，PLA 作为疏