药物合成技术 贝诺酯制备 贝诺酯的制备-指导书.docx

药品生产技术专业教学资源库-《药物合成技术》指导书 PAGE 3 《单元实训6—贝诺酯的制备》指导书 一、目的与要求 1.通过乙酰水杨酰氯的制备，掌握氯化试剂的选择与酰氯的制备操作方法。 2.通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用。 3.掌握酰氯为酰化试剂进行酯化反应的原理和操作方法。 二、实验原理 贝诺酯（Benorglate），又名苯乐来，扑炎痛，为一新型解热镇痛抗炎药，为白色结晶性粉末，无臭无味。熔点174~178℃，溶于丙酮和氯仿，微溶于乙醇，不溶于水。 贝诺酯由扑热息痛和阿司匹林利用拼合原理制成。阿司匹林系酸性物质，可引起胃肠道反应，严重时可致胃肠道出血。利用扑热息痛的酚羟基在碱性条件下与之形成酯，既保留两者原有作用，又兼有协同作用，副作用减少。 阿司匹林与氯化亚砜在少量吡啶存在下进行羧羟基的氯置换反应，生成乙酰水杨酰氯。 扑热息痛（对乙酰氨基酚）在氢氧化钠作用下生成钠盐，再与乙酰水杨酰氯进行缩合酯化反应，生成扑炎痛（2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯）。反应式如下： 三、仪器药品 仪器：水浴锅、布氏漏斗、抽气瓶、水泵、滤纸、烧杯、温度计（100℃）、冰浴、熔点测定仪、试管、玻棒、电子天平、量筒 药品：阿司匹林、氯化亚砜、丙酮、吡啶、扑热息痛、20%氢氧化钠溶液、95%乙醇、活性炭 四、实验步骤 1. 卤置换反应——乙酰水杨酰氯的制备 在干燥的250mL三口烧瓶中，依次加入吡啶1滴，阿司匹林5g，氯化亚砜2.8mL，迅速装上球形冷凝器（顶端装有氯化钙干燥管，干燥管连有一导气管，可将导气管另一端通到水池）。置油浴上缓慢加热至70℃（在20min左右），维持浴温在（70±2）℃，反应1.5～2h，冷却，倾入干燥的锥形瓶中，加无水丙酮10mL混匀，密封备用。 图1 2-乙酰氧基苯甲酰氯制备装置图（冰水浴） （油浴，带有干燥管和气体吸收装置） 2. 酯化反应——贝诺酯的制备 在装有搅拌器、温度计的250mL三颈瓶中，加入扑热息痛5g，水25mL。用冰水浴冷却至10℃左右，在搅拌下慢慢滴加上步制得的酰氯丙酮溶液（在30min左右滴完）。调节pH10，控制温度在8～12℃之间，反应1～1.5h。然后抽滤，水洗至中性，得粗品。 图4 贝诺酯的合成装置图 3. 精制 将粗品加入6～8倍量（W/V）95%的乙醇中，水浴加热回流使溶解、稍冷，加入适量的活性炭脱色，回流0.5h小时，趁热过滤，滤液放冷自然降温至10℃以下，析出结晶，抽气过滤，以少许乙醇洗涤，抽干，测定熔点，计算收率。 五、附注 1. 制备乙酰水杨酰氯是所用仪器均需干燥，加热时不能用水浴。 2. 吡啶用量不能过多，制得的酰氯不能久置。 3. 阿司匹林原料在60℃干燥4h。 六、思考题 1. 制备乙酰水杨酰氯时，操作上应注意那些事项？为什么？ 2. 制备扑炎痛时，为什么采用先制备对乙酰氨基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化反应，而不直接酯化。