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阿尔茨海默病的发病机制及药物治疗的进展 【关键词】 阿尔茨海默病；发病机制；药物治疗 阿尔茨海默病（ Alzheimer ’s disease，AD ）是痴呆症中 最常见的类型，是一种与年龄相关的，以慢性、进行性加重 的认知功能障碍为主要临床表现的中枢神经系统变性疾病， 是继心血管疾病、癌症和中风之后危及老年人生命的第四大 病因 [1] 。 1 临床表现特征 ①认知功能障碍；②地点定向力和人物定向力障碍；③ 精神行为异常；④可并发感染或其他疾病而死亡 [2] 。 2 病理改变 AD 的病理变化主要为脑萎缩、神经细胞内的神经原纤 维缠结（ NFT ）、神经细胞外的神经变性斑即老年斑（ SP）。 脑萎缩呈弥散性和对称性，为广泛的神经元丢失导致；而与 神经原纤维缠结发生密切关系的神经蛋白是 tau 蛋白 [3] 。AD 时， NFT 的主要成分是成对双螺旋细丝（ PHF ）形成聚集的 异常磷酸化的 tau 蛋白 [4] ；老年斑（ SP），其核心主要是 β- 淀粉样肽（ Α β）的沉积 [5] 。 3 发病机制 AD 的发病机制迄今尚不明确， 目前较为认可的有以下 3 种学说：①微管相关蛋白 tau 异常学说 [6] ；② β-淀粉样肽 （Α β）毒性学说 [7] ；③基因突变学说 [8] 。 3.1 微管相关蛋白异常学说 AD 的病理学特征是 NFT 。 AD 患者的 Tau 蛋白被异常高度磷酸化和糖基化后，失去促 微管组装的活性， 引起微管蛋白 （Tubulin ）分子间广泛交联， 影响细胞信号转导，并可产生细胞毒性，而被修饰的 Tau 自 身则形成双螺旋纤维丝，成为 NFT 主要成分之一 [9] 。 3.2 β-淀粉样肽 （Α β）毒性学说 目前普遍认同的 AD 主要发病机制：具有神经毒性的 Α β在脑实质沉积，启动病 理级联反应， 形成 SP，导致广泛的神经元丢失， 出现痴呆症 状。 3.3 基因突变学说 AD 的相关突变基因 APP 基因，早老 素 1 基因和早老素 2 基因，载脂蛋白 E 基因。① APP 基因， 该基因突变会导致 APP 异常水解而生成毒性 Α β。②早老素 基因 （Presenilin ，PS），早老素 PS1 和 PS2 的突变参与了 AD 的 SP 和 NFT 的形成。③载脂蛋白 E 基因，载脂蛋白 E （Apolipoprotien E ，ApoE ）可促进 Α β形成，减少 Α β清除， 促进 tau 高度磷酸化和形成双股螺旋细丝以及使乙酰胆碱合 成减少 [10] 。 4 药物治疗 由于 AD 目前确切病因尚未得到充分阐明，治疗方法主 要是通过药物增强中枢神经系统的高级活动，延