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五、细菌的主动泵出功能所致耐药 ? ? ? ( 一 ) 转运蛋白 : 一些细菌获得编码转运蛋白的基因 , 如ｔｅｔＡ、ｍｅｆＡ、ｃｍｌＡ、ｑｎｒ基因 等。它们的编蛋白分别能将四环素、红霉素、氯 霉素、喹诺酮类物泵出细菌细胞外而致耐药。 此类基因由质粒介。 ＰＣＲ检测阳性即提示为耐药菌。 31 新生儿科业务学习资料 2019/2/13 ( 二 ) 外排泵 : 目前对铜绿假单胞菌存在的４种外排泵系统 研究较多。 它们分别为 ? ＭｅｘＡ、Ｂ - Ｏ ｐｒＭ［外排药物有四环素、喹诺酮 类、氯霉素、大环内酯类、新生霉素、利福霉素、浅蓝 霉素及 β 内酰胺类 ( 碳青霉烯类除外 ) ］ ; ? ＭｅｘＣ、Ｄ - ＯｐｒＪ ( 外排四环素、氯霉素、喹诺酮 类、大环内酯类、第四代头孢、浅蓝霉素 ); ? 32 新生儿科业务学习资料 2019/2/13 细菌耐药的分子机制 前言 ? ? ? 抗菌药物的发现与应用 , 使人类寿命至少延长了 １５年。 但由于人、畜抗菌药物的过度使用 , 细菌的耐药 率逐年上升 , 细菌耐药性已成为全球关注的公共 卫生问题。 专家估计细菌耐药在本世纪对人类生命健康的威 胁将不亚于艾滋病、癌症和心血管疾病。 2 新生儿科业务学习资料 2019/2/13 ? 现就细菌耐药分子机制作扼要介绍如下。 3 新生儿科业务学习资料 2019/2/13 一、细菌产抗菌药物钝化酶而致耐药 ( 一 ) β 内酰胺酶类 1. β 内酰胺酶 ? ? ( 三 ) 红霉素类钝化酶 2. 金属 β 内酰胺酶 3. 质粒型头孢菌素酶 ? ( 二 ) 氨基糖苷类修饰酶 １．红霉素酯酶 ２．红霉素磷酸转移酶 ３．维及尼亚霉素酰基 转移酶 ? ( 四 ) 氯霉素酰基转移酶 4 新生儿科业务学习资料 2019/2/13 二、细菌产酶 ( 蛋白 ) 保护抗菌药物作用 靶位而耐药 ? ( 一 ) 核糖体保护蛋白 ? ( 二 ) 红霉素甲基化酶 5 新生儿科业务学习资料 2019/2/13 三、细菌获得功能取代蛋白 ( 酶 ) 而耐药 ? ? ( 一 ) ＰＢＰ２ ( 二 ) 连接酶 : 6 新生儿科业务学习资料 2019/2/13 四、细菌细胞膜通透性改变导致耐药 7 新生儿科业务学习资料 2019/2/13 五、细菌的主动泵出功能所致耐药 ? ( 一 ) 转运蛋白 ? ( 二 ) 外排泵 8 新生儿科业务学习资料 2019/2/13 六、细菌的抗菌药物作用靶位改变而致 耐药 ? ? ? ( 一 ) 青霉素结合蛋白编码基因突变 ( 二 ) ＤＮＡ回旋酶 / 拓扑异构酶Ⅳ编码基因突变 ( 三 ) １６ＳｒＲＮＡ、２３ＳｒＲＮＡ基因突变 9 新生儿科业务学习资料 2019/2/13 一、细菌产抗菌药物钝化酶而致耐药 ( 一 ) β 内酰胺酶类 ? ? １ . β 内酰胺酶 : β 内酰胺酶最初于２０世纪６０ 年代发现 , 主要水解青霉素类抗菌药物 , 由ＴＥＭ - １、ＴＥＭ - ２和ＳＨＶ - １基因编码。 而后由于 β 内酰胺类药物的过度使用 , 细菌长期暴 露于药物中 , 编码基因发生突变 , 产生能同时耐青 霉素、头孢菌素Ⅰ～Ⅲ代 ( 部分可耐头孢菌素Ⅳ 代 ) 药物 , 被称为超广谱 β 内酰胺酶 ( ESBLs ) 。 10 新生儿科业务学习资料 2019/2/13 ? ? 目前已发现ＥＳＢＬｓ编码基因家族除ＴＥＭ、 ＳＨＶ外 , 还有ＣＴＸ - Ｍ、ＯＸＡ、ＰＥＲ、Ｖ ＥＢ、ＧＥＳ／ＩＢＣ等。 每个基因家族已发现的基因型有数个、数十个至 百余个不等 , 11 新生儿科业务学习资料 2019/2/13 ? 产ＥＳＢＬｓ菌有大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、 产酸克雷伯菌、产气肠杆菌、摩氏摩根菌、奇异 变形杆菌、阴沟肠杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假 单胞菌等革兰阴性杆菌。 12 新生儿科业务学习资料 2019/2/13 ? ? ? ? ２．金属 β 内酰胺酶 : 金属 β 内酰胺酶 ( MBLs ) 是数类以金 属离子为活性中心的 β 内酰胺酶 , 能水解青霉素、头孢菌 素类和碳青霉烯类药物 , 能耐 β 内酰胺酶抑制剂。 主要编码基因为ＩＭＰ和ＶＩＭ基因家族。 产ＭＢＬｓ菌有鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肺炎克 雷伯菌。