【国自然】神分裂症遗传发育问题的临床基础研究.docx

项目名称： 精力分裂症遗传发育问题的临床根底研讨 首席科学家： 贺林 上海交通大学 起止年限： 2010年1月-2014年8月 依托部分： 上海市科委 一、研讨内容 拟处理的要害科学问题 遗传和环境要素一起决议着脑的前期发育和老练后精力分裂症的产生，相应的反常基因功用导致了高档的神经系统活动呈现妨碍，如注意力、社会适应力等；相应的环境效果则加快了反常表型的产生。这一杂乱而精密的进程，往往体现于神经元成长搬迁、轴突导向、树突发育、突触构成、神经递质通路、神经回路、神经重生等环节，从发育前期到成年前期持续发育演化并终究导致疾病的产生。由于孤独症与精力分裂症具有相似的遗传机制、临床体现及医治手法，但与前期发育相关度更大，持续发育的反常则或许导致精力分裂症，在此引发出了十分有意思的联想，即为什么精力分裂症从具有相关基因到取得症状间存在着一种累积效应？是什么机制或要素导致了这种“累积”或滞后现象的产生？因而孤独症能够作为内参加深对精力分裂症的知道和了解。本项目是以“触及遗传发育中与疾病相关的要害分子、基因、信号、途径及神经网络、神经回路和全体行为反常导致精力分裂症产生的机制”为理论根底经过“组学”和表观遗传学等进行多层次多视角的研讨。在此根底上，咱们将详细研讨和答复下列要害问题： 遗传学问题：处理以往的部分研讨的缺少，首先从全基因组视点寻觅和辨认什么是我国人群中精力分裂症的决议或易感基因？为什么精力分裂症、孤独症有显着的同享位点？相关基因/基因组失衡引发精力分裂症的机制？哪些基因是构成遗传发育学问题产生的要害基因? 环境问题：相关基因独自或与环境要素交互效果引起遗传发育进程中功用改动的构成根底?表观遗传构成遗传与环境的桥梁原理？前期不良应急是怎么经过表观遗传在神经发育进程中影响神经网络的构建和影响脑的高档功用？ 以及环境相关基因/基因组失衡引发精力分裂症的机制。 物质载体问题：什么是精力分裂症的物质根底？什么又是对应的神经网络根底？什么是神经网络受损或反常与精力分裂症产生的相关性?怎么知道相关基因产生反常的神经元成长搬迁、形状、突触功用、神经递质通路的对应改动以及与功用和行为紊乱构成的联络？怎么知道相关基因产生反常的神经元成长搬迁、形状、突触功用、神经递质通路的对应改动以及与功用和行为紊乱构成的联络。 致病机理问题：精力分裂症的致病遗传发育学根底？是否能够经过动物模型研讨已知精力分裂症致病基因引起的神经发育学改动、行为学反常、神经回路改动和对应的致病机理是什么？为什么DSC1基因的开裂与精力分裂症直接相关？ 预警、防备与医治问题： 能否找到干涉与修正“劳累”神经回路的新思路？能否为精力分裂症找到进行前期预警、前期防备、前期医治、少复发、低致残，以及个体化医疗防治新战略供给坚实的理论依据？首要研讨内容： 对精力分裂症(孤独症)样品进行全基因组芯片的相关和CNV剖析，进一步对证明了候选基因进行遗传学剖析。对精力分裂症(孤独症)规划多重查看办法，承认我国人群中的基因组失衡、基因表达及甲基化水平反常，探察早预警、早防备和早医治的生物符号物。 运用表达芯片树立出世前养分缺少、唐山地震等时期出世的成年精力分裂症患者的小RNA和蛋白、基因表达及甲基化/乙酰化、基因组失衡谱系，经过差异寻觅猜测精力分裂症的生物符号物。 树立出世前养分缺少等环境要素下的饥馑鼠模型，发现孕鼠和胎鼠器官中基因表达、基因甲基化和蛋白改动的特征，剖析表观遗传起到衔接遗传与环境（养分缺少）效果的机制。 剖析SNPs和/或单体型与精力分裂症发病和临床效果的联络，查询药物效果差异所对应的特异蛋白、甲基化/乙酰化水平的动态改动。树立抗精力分裂症药物医治鼠器官中反常基因、蛋白表达和基因甲基化/乙酰化谱系，探究特异性医治途径。 对精力分裂症（孤独症）相关基因及其各种挑选性剪接产品，进行亚细胞定位、功用验证，并研讨其怎么影响其他蛋白的功用和信号转导。经过体表里试验，查询相关基因表达水平改动后，对神经元成长搬迁、轴突导向、树突修剪、突触构成/老练和细胞与细胞之间彼此效果的机制，知道精力分裂症的构成机制。 挑选2-3个相关基因构建敲除、点骤变敲入或过表达等转基因的精力分裂症动物模型。承认这些小鼠中与神经递质排泄亲近相关的突触发育与可塑性改动的形状与功用特征及行为学改动，并依据表达办法的时刻和空间改动猜测相关基因在神经发育进程的效果，论述方针基因对精力分裂症大脑皮层办法构成和神经回路的影响。 运用多种DISC1、DISC1/GFP、DISC1/FosGFP两层转基因小鼠，结合抗精力分裂症药物，研讨DISC1功用在不同神经发育时刻对神经形状、突触功用、神经电生理特性、海马神经回路特性改动及行为学反常的效果机制。运用DISC1、ErbB4等转基因、定位knockdown动物模型，提醒DISC1基因功