【硕士】含三氟甲基砌块的吡啶衍生物的合成研究.pdf

摘要 摘要 目前，氟是生命科学研究方面除氮以外最受欢迎的杂环元素，根据最近的相 关文献报道，超过10％的最新注册的医药以及40％以上的农药都含一个或者多个 氟原子。具有生物活性的含氟化合物特别是含三氟甲基吡啶的化合物已经引起人 们广泛的注意，它们被用作抗癌、VI卜1(VaIlilloidRecepto卜1)拮抗、抗疟、抑制 胞质分裂、抑制免疫、抗变应性反应的药物。本论文成功的应用卤化法和水解法 合成了2一氯一6一三氟甲基烟酸和一系列的中间体，它们是合成VRl(Tl冲V1)拮抗 剂的重要中间体。全文分为以下三部分： M (1)本论文首次应用卤化法结合水解法合成2一氯一6一三氟甲基烟酸，文献中曾报道 O 一种制备方法，以2一氯．6．三氟甲基吡啶为原料，先与2．异丙基胺基锂作用再与二 C 氧化碳反应，得到产品，收率：79％。反应条件需要很低的温度(．75℃)，温度控 . 制不好会使．3、_4号位都成羰基，条件苛刻，操作繁琐，收率中等。本论文以2一 G N 羟基一6一三氟甲基烟酸和五氯化磷为原料，在110℃～160℃下反应，合成2一氯一6一 O 三氟甲基烟酸，产品纯度95％以上，收率40％。再以卤化法制备2一氯一6一三氟甲 L 基烟酸产生的杂质为原料，通过用不同摩尔数、不同浓度的硫酸在不同温度下水 U 解成2一氯一6一三氟甲基烟酸，找到最佳反应条件。卤化法结合水解法产品纯度 H 99％，收率达到90％以上，适合工业生产，反应易于操作，反应条件温和，收率 Z 高。 W. (2)以2．羟基．6．三氟甲基烟腈、2．羟基．6．三氟甲基烟腈分别和五氯化磷、三氯氧 W 磷反应合成2一氯一6一三氟甲基烟腈，并设想用合成的2一氯一6一三氟甲基烟腈和不同 W 摩尔、不同浓度的酸在不同的反应温度下进行大量的实验，水解得到2一氯一6一三 氟甲基烟酸。 (3)本论文首次以2一氯一3一三氯甲基一6一三氟甲基吡啶为原料和亲核试剂(如吗 网 啉、哌啶、吡咯)反应，合成了新化合物，2一取代吗啉一3一酰基吗啉一6一三氟甲基 龙 吡啶，2一取代哌啶一3一酰基哌啶一6一三氟甲基吡啶和2一取代吡咯一3一酰基吡咯一6一 三氟甲基吡啶。 筑 本论文首次应用亲核试剂取代法合成了一系列的2一仲胺一6一三氟甲基烟腈， 文献中曾报道一种制备方法，以三氟乙酰基乙烯基乙醚和3-胺基-3·吡咯(吗 啉)一卜丙稀腈为原料，乙腈作溶剂加热反应2小时，得到2．吡咯(吗啉)一6一三氟 甲基烟腈。收率：2一吡咯一6一三氟甲基烟腈：79％，2一吗啉一6一三氟甲基烟腈：77％， 反应的溶剂毒性大，不环保，收率中等。本论文以2一氯一6一三氟甲基烟腈为原料 和一系列的仲胺在碱性条件下，常见溶剂中反应，得到2一取代胺基一6一三氟甲基 4 摘要 烟腈，收率：90％以上。操作方便，简单易行，适合工业生产。并应用合成的2一 取代胺基一6一三氟