药物化学 镇痛药 第五节 镇痛药.pptVIP

药物分析教研室 中国药科大学 药物分析教研室 昆明冶金高等专科学校 化工生物技术教研室 第五节 镇痛药 镇痛药是作用于中枢神经系统的阿片受体，对痛觉中枢产生选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物。在治疗剂量下，它不影响意识和其他感觉(如触觉、听觉、视觉等)。 该类药物大部分若连续、反复使用有麻醉作用和成瘾性，故又称为麻醉性镇痛药，并被联合国国际麻醉药品管理局列为管制药品，其镇痛效果和作用机制既不同于解热镇痛药，也有别于麻醉药。 昆明冶金高等专科学校 化工生物技术教研室 镇痛药分类 镇痛药按结构和来源分为： 吗啡生物碱类 合成镇痛药 镇痛药的构效关系 内源性多肽类物质 昆明冶金高等专科学校 化工生物技术教研室 一、吗啡及其半合成衍生物 吗啡（Morphine）是存在于阿片中的一种生物碱。 1805年德国药师Sertürner首次从阿片中提取得到 吗啡，并仿希腊睡梦之神Morpheus 而名之 1927年Gulland等阐明吗啡的基本结构 1952年Gates等全合成吗啡成功 1968年进一步证实其绝对构型 由于吗啡全合成成本太高，现一般仍从植物中提取获得 吗啡的来源 昆明冶金高等专科学校 化工生物技术教研室 吗啡的结构特点 吗啡分子母核为部分氢化的菲核结构，是由A、B、C、D、E五个环稠合组成的刚性分子。 其中B/C环呈顺式、C/D环呈反式、C/E呈顺式 C5、C6、C9、C13、C14为手性碳原子，但只有16个光学异构体，天然提取的吗啡为左旋体；C3上有酚羟基、C6上连有醇羟基、C7-C8之间是双键、C4-C5之间有一氧桥、N17上有一个甲基。 昆明冶金高等专科学校 化工生物技术教研室 吗啡的镇痛作用与分子立体结构有密切关系，当构型或基团改变时将会导致镇痛活性和成瘾性变化，右旋吗啡无镇痛作用。 昆明冶金高等专科学校 化工生物技术教研室 吗啡的结构修饰 （1）将吗啡3位酚羟基烷基化（形成醚键），镇痛活性和成瘾性均下降。产生了可待因(镇咳药)、乙基吗啡等药物。 （2）将吗啡3,6位两个羟基双乙酰化，镇痛活性和成瘾性均增加，产生海洛因，为毒品。 昆明冶金高等专科学校 化工生物技术教研室 （4）将吗啡17位N-甲基变为N-烯丙基、环丙甲基或环丁甲基，镇痛活性和成瘾性均降低，并有拮抗性作用。如烯丙吗啡(那洛啡)。类似物纳洛酮或纳曲酮还是吗啡受体纯拮抗剂。三者都是吗啡中毒的解救剂，也是研究阿片受体的理想工具药。 （3）将吗啡6位羟基氧化成酮，7,8位双键还原，14位引入羟基得羟吗啡酮。镇痛活性和成瘾性均增加；将羟吗啡酮的3位酚羟基甲基化后得羟考酮，则镇痛活性下降，它们都曾用作镇痛药。 昆明冶金高等专科学校 化工生物技术教研室 讨论：试归纳一下吗啡经过哪些结构修饰后 可降低其成瘾性？ （1）将吗啡3位酚羟基烷基化（形成醚键），镇 痛活性和成瘾性均下降。如可待因、乙基吗啡等。 （2）将羟吗啡酮的3位酚羟基甲基化后得羟考 酮，则镇痛活性下降。 （3）将吗啡17位N-甲基变为N-烯丙基、环丙甲基 或环丁甲基，镇痛活性和成瘾性均降低，并有拮抗 性作用。如烯丙吗啡、纳洛酮和纳曲酮等。 课堂活动1 昆明冶金高等专科学校 化工生物技术教研室 典型药物 盐酸吗啡 性状:本品为白色有丝光的针状结晶或结晶性粉末，无臭，味苦；在沸水中易溶，在水中能溶，在乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中不溶。吗啡具有酸碱两性，其17位叔氮基团能与无机酸生成稳定的盐，临床常用其盐酸盐。 昆明冶金高等专科学校 化工生物技术教研室 稳定性：吗啡及其盐酸盐含有酚羟基，见光易氧化 变色。 其水溶液放置后，可自动氧化生 成毒性较大的双吗啡（又称伪吗啡）、N- 氧化吗啡和微量甲胺等。 本品在盐酸或磷酸等酸性溶液中加热可发 生脱水及分子重排反应生成阿扑吗啡。 昆明冶金高等专科学校 化工生物技术教研室 鉴别：本品水溶液遇中性FeCl3试液呈蓝色；与甲 醛、硫酸试液反应呈蓝紫色（Marquis反应） 作用：本品为阿片μ受体激动剂。具有镇痛、镇 咳、镇静作用，但有便秘等不良反应。 临床主要用于抑制剧烈疼痛或麻醉前给药。 连续使用可有成瘾性，并对呼吸抑制，应严 格按照国家有关法令进行管理。 昆明冶金高等专科学校 化工生物技术教研室 盐酸纳洛酮 性状：本品为白色结晶或类白色结晶性粉末，有吸湿性；在水、稀酸、强碱中溶解，在乙醇中微溶，在乙醚、氯仿中几乎不溶。其水溶液显酸性。 昆明冶金高等专科学校 化工生物技术教研室 鉴别：因含