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经典化学合成反应标准操作 Mitsunobu 反应 经典合成反应标准操作 — Mitsunobu 经典合成反应标准操作 — Mitsunobu 反应 药明康德内部保密资料 药明康德内部保密资料 Page PAGE # of 23 目录 1． 前言????????????????????????? 2 2． 醇的翻转???????????????????????? 3 Mitsunobu 法醇的构型翻转合成方法示例 ??????????????? 7 3． Mitsunobu 醚化反应??????????????????? 8 Mitsunobu 法醚的合成方法示例 ??????????????????? 9 4． Mitsunobu 氨基取代反应????????????????? 10 Mitsunobu 法利用苯磺酰胺合成胺方法示例 ????????????? 13 Mitsunobu 法利用 DPPA 合成伯胺方法示例?????????????? 13 Mitsunobu 法分子内关环合成相应的环状胺方法示例?????????? 14 Mitsunobu 法合成丙二烯方法示例?????????????????? 14 5． Mitsunobu 硫代反应??????????????????? 16 5.1 Mitsunobu 法合成硫醚方法示例 ?????????????????? 16 6． Mitsunobu 卤代反应??????????????????? 18 6.1 Mitsunobu 法合成卤代物方法示例 ????????????????? 18 7． 其他手性翻转试剂 ??????????????????? 20 1. 前言 1967年， Oyo Mitsunobu 报导了在三苯膦（ PPh3）和偶氮二甲酸二乙酯（ DEAD） 作用下酸和醇缩合成酯的新方法 1。当底物为仲醇的时候，与羟基相连的碳原子的构型 会发生翻转。 经过多年的研究和发展，形成了一大类合成方法，我们称之为 Mitsunobu 反应。这 类反应被广泛应用在有机合成，特别是天然产物的合成中 2。 2．醇的翻转 在 Mitsunobu 反应中， DEAD 和三苯膦首先生成一个活性的甜菜碱式中间体 (betaine intermediate)，这个活性中间体夺取作为亲核试剂的酸的质子并同时活化醇， 随后经过 SN2 取代，得到手性翻转的酯；将得到的酯水解，其净结果是醇的构型翻转。 OR O Ar MeOHK2CO3 O R O Ar MeOH K2CO3 R OH 反应在很温和的条件下进行，通常反应温度是在 0oC 到室温，大部分基团都不会影 响反应。但亲核试剂质子的 pKa 值必须小于甜菜碱式中间体( betaine intermediate)的 pKa 值(～ 13)，否则亲核试剂的质子不能被中间体( betaine intermediate)夺取，反应 不能进行。低极性的溶剂有利于反应，通常用四氢呋喃，乙醚，二氯甲烷和甲苯作为溶 剂，有时候乙酸乙酯，乙腈和 DMF 也用作溶剂。 最早将 Mitsunobu 手性翻转用于天然产物的合成的一个例子如下，只需一步就将 5 α -choletan-3β -ol 转变为 5α-choletan-3α -ol，而此前这个转化需要好几步反应才能实 现 3 。 1991年，Eli Lilly 的化学家 Martin 和 Dodge 发现用 p-硝基苯甲酸（ PNBA）作为 亲核试剂对立体位阻较大的醇的翻转更有效 和 B 亲核试剂对立体位阻较大的醇的翻转更有效 和 B 的前体 5 。 4。Buszek 和 Jeong据此合成了 Octalatin A p-硝基苯甲酸（PNBA ）还能有效地抑制副反应： 醇的消除 6。所以，在 Mitsunobu 反 应中，通常使用 p-硝基苯甲酸（ PNBA ） Tsunoda 等 发 现 ， 对 于 位 阻 较 大 的 醇 ， TMAD（N, N, N, N-tetramethyl- azodicarboxamide） 和三丁基膦的体系效果比较好 7。 分子内的 Mitsunobu 反应为内酯的合成提供了一个有效的方法。 Verderas 等利用 这个方法合成了一系列的氨基酸 8。  9,10。磺酸类化合物也能参与 Mitsunobu 反应，在生成磺酸酯的同时得到手性翻转的产物 9,10 。 Mitsunobu 法醇的构型翻转合成方法示例 Inversion of (-)-menthol11PBANPPh 3/DEAD Inversion of (-)-menthol 11 PBAN PPh 3/DEAD A 250-mL, three-necked, round