第三章-外周神经系统药物.ppt

2021/3/17 * 发展方向 从atropine结构改造中发展出的合成抗胆碱药 atropine药理作用广泛,不良反应多。 寻找选择性高,作用强,毒性低及具有新适应症的新型合成抗胆碱药 M受体亚型分类（如M1、M2、M3受体） 2021/3/17 * M受体亚型选择性拮抗剂 哌仑西平 替仑西平 M1,胃及十二指肠溃疡,慢性阻塞性支气管炎 2021/3/17 * M受体亚型选择性拮抗剂 奥腾折帕 喜巴辛 M2 ,窦性心动过缓,心传导阻滞 2021/3/17 * M受体亚型选择性拮抗剂 索非那新 达非那新 M3 ,尿频、尿失禁 2021/3/17 * 抗胆碱药 1.M受体拮抗剂,临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等 天然茄科生物碱类及其半合成类似物,如硫酸阿托品 合成M受体拮抗剂,如溴丙胺太林 2.神经节N1受体阻断剂,用作降压药 3.神经肌肉接头处N2受体阻断剂，肌松药，用于辅助麻醉。 2021/3/17 * N受体拮抗剂 神经节N1受体阻断剂,在交感和副交感神经节选择性拮抗、阻断神经冲动在神经节中的传递,主要呈现降低血压的作用,现多被其他降压药取代。 神经肌肉N2受体阻断剂,与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。 2021/3/17 * 神经肌肉阻断剂 1.去极化型肌松药与N2受体结合并激动受体,使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化,阻断神经冲动的传递,导致骨骼肌松弛。 2.非去极化型肌松药和乙酰胆碱竞争,与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛 又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。使用更安全。临床应用多为此类 以上二者的区别? 2021/3/17 * 非去极化型肌松药 生物碱类N受体拮抗剂 氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵 合成的N2 胆碱受体拮抗剂 2021/3/17 * 氯筒箭毒碱　 化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类,为单季铵结构,另一氮原子为叔胺盐。 临床上第一个非去极化型肌松药 作用强,毒副作用大,已少用。 箭毒是南美印第安人用数种植物制成的植物浸膏,涂于箭头,动物中箭后四肢肌肉松弛,便于捕捉。 筒箭毒碱(d-tubocurarine)为从箭毒中提出的生物碱。 2021/3/17 * 生物碱类N受体拮抗剂的优化 目的:保持或强化活性,降低毒性 保留药效结构 双季铵结构 两个季铵氮原子间相隔10-12个原子 季铵氮原子上有较大取代基团 含有苄基四氢异喹啉结构 软药原理,加速药物代谢 2021/3/17 * 苯磺阿曲库铵 2,2′-[1,5-亚戊基双[氧-(3-氧代-3,1-亚丙基)]]双[1-[(3,4-二甲氧苯基)甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基异喹啉鎓]二苯磺酸盐 (2,2‘-[1,5-pentanediyl bis[oxy(3-oxo-3,1-propanediyl)]]bis[1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro- 6,7-dimethoxy-2-methylisoquinolinium]dibenzenesulfonate) 别名卡肌宁 2021/3/17 * 结构特征 分子内对称的双季铵结构 在其季铵氮原子的β位上有吸电子基团取代 2021/3/17 * 代谢特点 体内发生非酶性Hofmann消除反应,以及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应 生成N-甲基四氢罂粟碱和其它代谢产物,均无神经肌肉阻断作用。 N-甲基四氢罂粟碱经N-脱甲基化生成四氢罂粟碱后,与葡萄糖醛酸生成结合物由尿排出 atracurium避免了对肝、肾代谢的依赖性,解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷－蓄积中毒问题 2021/3/17 * Atracurium 的主要代谢方式:a: Hofmann消除反应 b: 酯水解反应 2021/3/17 * Hofmann消除反应 药物在体内可按预期的步骤快速代谢失活 2021/3/17 * 软药（Soft drug）及硬药——p446 软药本身有活性,在体内产生药理作用后,经预期方式和可控速率一步代谢转变为无活性、无毒代谢物,提高了药物的安全性和治疗指数。软药在体内容易被代谢失活,半衰期短。 硬药(Hard drug)，硬药是指不能被机体代谢、或不易被代谢、或要经过多步氧化或其它反应而失活的药物，消除半衰期长。 2021/3/17 * 软药设计 软药设计是在药物分子中有意引入一个特定的代谢敏感点（如易