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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定先导化合物的发掘与药效几何模型的确定三、随机筛选是定向筛选的基础，没有先导化合物的发现，定向筛选就没有根据。筛选模型一、筛选模型的分类（一）体外（in vitro）筛选模型（二）体内（in vivo）筛选模型二、筛选原则 一种模型筛选多种化合物，以增加模型的利用率；一化合物多种模型筛选，以提高筛选的正确率。先导化合物的发掘与药效几何模型的确定三、理想的基于机理的筛选模型的条件（一）要与人类疾病相关性好；（二）实验操作简便可行，能进行大量样品筛选；（三）样品用量少，实验快速、价廉。四、生物利用度简化筛选模型使用的必要性（一）许多疾病有多种原因；（二）候选药物的药动因素；（三）候选药物的副作用只能在整体动物试验中获得。先导化合物的发掘与药效几何模型的确定五、重组受体筛选模型六、群集筛选（mass screening）七、应用结构概念，预测药物的致癌性（一）诱变性和致癌性的预测1、直接预测致癌性；2、依赖所研究化合物的数量和信息量。（二）计算机自动化结构评估系统（CASEs） 应用诱变性鉴定用于预测致癌性，结合可获得的致癌资料，建立SAR模型，以统计学为基础。先导化合物的发掘与药效几何模型的确定先导化合物的随机发现一、广泛筛选先导化合物的发掘与药效几何模型的确定二、意外发现先导化合物的发掘与药效几何模型的确定先导化合物的定向发掘一、动、植物和微生物中天然活性成分的分离先导化合物的发掘与药效几何模型的确定先导化合物的发掘与药效几何模型的确定先导化合物的发掘与药效几何模型的确定二、生命基础过程中发掘模型先导化合物（一）目前一般认为的药物作用靶点1、酶2、受体3、转运系统4、DNA和RNA5、储存系统先导化合物的发掘与药效几何模型的确定先导化合物的发掘与药效几何模型的确定先导化合物的发掘与药效几何模型的确定三、现有药物总结性研究中发现模型先导化合物（一）由受体图像合理设计模型先导化合物先导化合物的发掘与药效几何模型的确定先导化合物的发掘与药效几何模型的确定（二）集合论类型衍化法先导化合物的发掘与药效几何模型的确定先导化合物的发掘与药效几何模型的确定先导化合物的发掘与药效几何模型的确定先导化合物的发掘与药效几何模型的确定组合化学与先导化合物的发掘一、组合化学的基本原理是在固相载体材料表面，通过连接功能基，进行原位合成，原位筛选。二、组合化学的特点是用分子结构不同但反应基团相同的多种构件,以平行或交叉方式同步合成结构相关的化合物。先导化合物的发掘与药效几何模型的确定先导化合物的发掘与药效几何模型的确定三、小分子化合物库的选择及合成的基本原则（一）库中起始化合物的选择1、优先结构：在建库前已得到以这种核心结构为基础、适合不同临床用途的强效和特效或替代药物。2、模板设计：以生物系统中重要的分子识别机制为基础，设计一种化合物作为合成的基本骨架或模板。先导化合物的发掘与药效几何模型的确定（二）库合成的设计和开发原则1、几套不同的合成原料能合并使用，快速获得大量不同的化合物。2、化合物应表现尽可能多的功能，包括药物中常见的活性化合物。3、库合成的原料必须是商品化的或至少能随时获得。先导化合物的发掘与药效几何模型的确定四、组合化学技术（一）多中心合成法（HM.Geysen 1985）先导化合物的发掘与药效几何模型的确定（二）茶袋法先导化合物的发掘与药效几何模型的确定（三）混合法（RA.Houghten 1991）先导化合物的发掘与药效几何模型的确定（四）光控组合法先导化合物的发掘与药效几何模型的确定先导化合物的发掘与药效几何模型的确定（五）非肽组合法1、非聚合型先导化合物的发掘与药效几何模型的确定2、拟肽骨架型先导化合物的发掘与药效几何模型的确定先导化合物的发掘与药效几何模型的确定（六）索引组合法生物电子等排原理与新药设计电子等排体/同电异素体（isosterism）的一般概念一、元素周期表中同族元素最外层的电子数相等，理化性质亦相似。二、广义的电子等排体：具有相同数目价电子的不同分子或原子团，不论其原子及电子总数是否相同。生物电子等排原理与新药设计（一）F-、ON -、NH2 -、CH3 –（二） — O — 、 — CH2 — 、 — NH —（三） — N= 、—CH=（四）Ne、HF、H2O、NH3（五） —CH=CH—、 —S — 生物电子等排原理与新药设计三、狭义的电子等排体：原子数和电子总数相同，且电子排列状态也相同的不同分子或原子团。生物电子等排原理与新药设计生物电子等排体（bioisosterism） 的发展演化过程一、生物电子等排体的提出与发展（一）化学电子等排体（Langmuir,1919）生物电子等排原理与新药设计（二）Grimm氢化物置换规则 从周期表第Ⅳ主族起，其中任何一种元素与一个和几个氢