抗凝药物研发进展及获益风险评估的考虑.docx

发布日期 栏目 化药药物评价＞〉临床安全性与有效性评价 标题 抗凝药物研发进展及获益风险评估得考虑 作者 谢松梅 王水强 王涛　 部门 化药临床二部 正文内容 ????? 1、背景?????? 血栓性疾病就是严重危害人类健康得疾病,根据血栓形成部位、条件与性质,主要分为动脉血栓与静脉血栓。动脉血栓形成就是从动脉血管壁动脉粥样硬化病变与血小板激活开始,其导致得严重临床疾病主要为急性心肌梗死、脑卒中;静脉血栓由静脉血管中多种原因诱发形成,可导致静脉血栓栓塞(venous tｈroｍｂｏemｂoliｓm,VTE),其主要临床表现为深静脉血栓形成(deｅp　venoｕs tｈroｍbｏsis,DＶT)与肺栓塞(puｌｍoｎaｒy　eｍboliｓm,PＥ)[1］,VTE就是继急性冠脉综合征与脑卒中之后得第三大心血管疾病［2］。在医院所有死亡病例中,VＴE约占10％,欧盟6国,每年症状性VTE发生总数1０0万,死亡病例数超过艾滋病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡得总与、美国死亡病例则超过29、6万/年,而致死性PＥ在死亡前确诊不到5０%。国际上相关指南已将预防ＶTE列为降低住院患者死亡率最重要得策略之一[3]。?????　大规模临床试验证据显示,抗凝治疗可阻止血栓得蔓延与复发,并进一步降低卒中、PE等得发生率与死亡率。因此,抗凝治疗已成为目前临床预防与治疗血栓栓塞性疾病得核心与基础,而抗凝药物得研发也始终就是新药研发得热点。??????　2、抗凝药物研发进展????? 2。1 抗凝药物得发展简史?????? 自2０世纪30年代首个抗凝药物肝素面世以来,抗凝药物得研发就始终没有中断[４](图1)。传统得抗凝药物包括肝素(UFＨ)、低分子肝素(LMＷH)与华法林(warfaｒin),它们预防与治疗血栓栓塞性疾病得效果已被众多得临床试验所证实,因而也成为目前临床广泛使用得抗凝药物。然而,这些药物具有一些明显得缺点,如:药效学或药动学存在不可预测性,易导致出血;需要实验室监测以调整剂量(如肝素、华法林);肝素诱导得血小板减少症及骨质疏松症得潜在严重风险;非胃肠道给药(如肝素、低分子肝素)不方便应用;等等。临床需要那些可口服给药、不受食物药物影响、剂量固定、不需监测、又安全有效得新型口服抗凝药物可供选择[5]、因此,基于作用于凝血级联效应中不同凝血因子得新型抗凝药物得研发层出不穷。?????? 目前,正在研发或已经上市得新型抗凝药物主要包括直接凝血酶抑制剂、Xa因子抑制剂、IX因子抑制剂、组织因子抑制剂以及新型维生素K拮抗剂。其中,直接凝血酶抑制剂(direct thrombｉn inhibｉｔoｒ,ＤTＩ)与Ｘa因子(FXa)抑制剂就是最具代表性得抗凝新药(图1)、????? 直接凝血酶(IIa因子)抑制剂得代表药物有:水蛭素、重组水蛭素、比伐卢定、阿加曲班、美拉加群(因肝毒性已在国外撤市)、达比加群酯、?????? 择性Xa因子抑制剂得代表药物有:磺达肝癸钠、生物素化依达肝素、利伐沙班、阿哌沙班。前２个为间接Ｘａ因子抑制剂,后2个为直接Ｘa因子抑制剂。????????????????????????????????????????????图1:抗凝药物研发简史?????? 2。2 已上市抗凝药物作用靶点得变迁????? 从抗凝药物得研发历史来瞧,其经历了作用于凝血级联效应中多靶点得传统抗凝药物(肝素、低分子肝素、华法林)得应用到作用于特异、专一靶点得新型抗凝药物得研发与上市[４](图2)。????? 血液凝固得过程就是一个级联式得放大效应,理论上来讲,凝血“瀑布”中相关活化凝血因子均可作为凝血靶点。但,新型抗凝药物可特异性阻断凝血瀑布中某一关键性环节,如:Xａ因子与IＩa因子(就是内源性与外源性凝血途径得共同通路)(图2),在保证抗凝疗效得同时,可显著降低出血风险。图２:凝血级联效应及不同抗凝药物作用靶点示意图?????? 2。3 已上市新型口服抗凝药得特点比较?????　凝血酶得形成就是凝血过程中得中心环节,直接凝血酶抑制剂直接与凝血酶得活化位点结合抑制凝血酶,从而抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白。直接凝血酶抑制剂很少与血浆中得其她蛋白结合,抗凝效果可预测。????? Ⅹa因子在凝血级联反应中占据共同途径得起始位置,选择性FXa抑制剂选择性抑制位于凝血系统上游得凝血因子,不影响体内现有凝血酶水平,对基本得凝血过程影响较小,减少出血风险。?????? 目前尚无直接证据显示,凝血酶与Xa因子哪个靶点更具优势,但二者各有特点:Ⅹa因子就是共同通路第一个蛋白酶,动物实验研究表明,Ⅹａ因子抑制剂较Ⅱａ因子抑制剂出血不良反应小,同时Ⅹａ因子在凝血级联反应外得作用比Ⅱa因子小得多,但就是Ⅹａ因子抑