复杂疾病的分子特征与计算分析.pptxVIP

第十一章 复杂疾病的分子 特征与计算分析;学习提纲; 难点 ;第一节 引言 （Introduction）;人类常见病，包括恶性肿瘤、心脑血管病、代谢系统疾病、神经系统疾病、精神和行为异常等绝大多数都是复杂性疾病。复杂疾病不符合孟德尔定律，疾病的发生发展涉及复杂的生物学过程，是21世纪生物医学重大的挑战之一。 ;第二节 复杂疾病的分子特征与数据资源;一、复杂疾病的分子特征;复杂疾病涉及多种基因和蛋白：众多基因通过蛋白质复合物，调控网络以及互作通路来控制的。 复杂疾病受环境因素影响。同一个体在不同条件下对环境的响应不同。基因组的个体差异使不同人对环境的响应也不同。;（二）遗传变异是复杂疾病的决定因素 ;单核苷酸多态:人类染色体上的单个核苷酸的差异，是人类基因组变异的主要类型。;SNP相关的基本概念;SNP等位、基因型、单倍型与TagSNP;最小等位频率（minor allele frequency, MAF）: 群体中，一对SNP等位中出现较少的等位基因的频率。常见SNP的MAF应5%，而罕见SNP的MAF 1%。 非同义SNP（non-synonymous SNP）：能够改变基因产物结构或影响基因表达量的SNP。 连锁块（linkage block）：指位于染色体上某一区域的一组相互关联的SNP。;人类基因组中的其他变异;二、人类孟德尔遗传疾病数据库（OMIM）;OMIM 主页（/omim）;MIM编号范围;“*”：代表已知致病基因的序列信息，没有加“*”表示其遗传模式虽然已有推测，但没有被证实或该基因与其他记录所包含的基因位点的分离情况尚不清楚； “#”：表示这种表型可以由两个或者多个基因中的一个发生突变而引起；;“+”：表示这个记录包含基因的序列信息和表型； “%”：表示记录中描述了一个已知的孟德尔表型，但对其潜在的分子机制尚不清楚； “^”：表示该记录已不存在或已被其他记录所代替。;OMIM数据的下载;OMIM查询选择页面;genemap查询页面;Clinical Synopsis查询页面;OMIM数据库的使用（以Alzheimer’s Disease为例）;三、基因型和表型数据库（dbGAP）;数据根据开放程度分为公开数据（public data）和控制访问数据（controlled access data）。 公开数据可以在dbGAP的服务器中免费下载，控制访问数据的获取和使用则有一系列的限制。首先，要获取这类数据须向dbGAP管理机构提交申请，获批后才能获得下载所申请数据的权限。其次，必须严格遵循数据使用规定。dbGAP中所有的数据均有一个禁止日期（embargo day）。;OMIM 主页（/omim）;申请访问控制数据;数据下载（/dbgap）;关联结果浏览器;关联结果浏览器;表型-基因型整合器;表型-基因型整合器;四、人类疾病相关多态数据资源;CGAP 主页（/cgap.html）;下载页面图所示，其中包含了人和小鼠两个物种的基因注释、基因表达及相关的文库中的数据。;HGMD 主页（http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php）;GeneCards 主页（/）; 查询结果页面，以CYP2C9为例;其他常用复杂疾病相关数据库; 第三节 复杂疾病的遗传易感与遗传定位分析;一、遗传标志物的筛选识别技术;（一）限制性片段长度多态性 （restriction fragment length polymorphism，RFLP）;（二）TaqMan探针法 ;（三）高分辨率熔解曲线 （high-resolution melting curve analysis, HRM） ;（四）基因芯片方法 ;（五）基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱 （matrix assisted laser desorption/ionization time of flight mass spectrometry, MALDI-TOF-MS）;（六）Sanger测序法 ;（七）焦磷酸测序法（pyrosequencing） ;（八）下一代测序 （the next-generation sequencing，NGS）;二、遗传定位研究中的实验设计与统计分析方法;连锁不平衡的量度;r2值：代表两位点在统计学上的关系，其表达式为：;D’值：又称连锁不平衡系数，其表达式为 :;（二）遗传定位研究中的样本选取;4.严重程度 较为严重的患病个体，具有较明显的遗传特点。 5.群体分层 选取的研究群体应具有同质性。;（三）连锁分析及其统计分析方法;参数连锁分析所依据的家系遗传模型： 典型常染色体隐性模型示意;参数连锁分析方法 ;1. LOD值法 首先针对某一疾病收