肝癌治疗和精准医学探索.pptx

精准医学在肝癌中的探索和临床实践L.CN.MKT.SM.11.2016.0949目 录肿瘤精准治疗现状肝癌的分子发病机制肝癌的精准治疗索拉非尼的生物标记物研究进展肝癌精准治疗的困境MDTBasic Principles in Surgical OncologyBlake Cady, MD郎景和：尽量不做1997“More is better”Biology is KingPrecision medicinePersonalized therapy Selection of cases is QueenTechnical details of surgical procedures are the Princes and PrincessesBy-yourselfARCH SURG/VOL 132 1977针对精准医学的创新性临床试验篮子试验雨伞试验未来临床研究设计-“伞状”和“篮状”对同一瘤种不同驱动基因使用相应靶向药物的研究对不同瘤种相同驱动基因使用同一靶向药物的研究Politi K, et al. Clin Cancer Res. 2015 May 15;21(10):2213-20. 多发性骨髓瘤篮子试验其他实体瘤结直肠癌胆管癌前列腺癌卵巢癌非小细胞肺癌乳腺癌篮子试验通常根据患者的肿瘤分子变异来分配治疗药物，而不考虑肿瘤的组织类型。用于检测某种药物对携带相同突变基因的不同肿瘤的效果。8个伴BRAFV600突变的肿瘤队列 Vemurafenib 960 mg 口服 2次/日Eur Respir Rev 2014; 23: 367–378Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015:e141-7. 雨伞试验不同分子特征雨伞试验用于检测同类肿瘤中，针对肿瘤所携带的不同基因突变，分别使用不同药物的效果。靶点B靶点A靶点C对照组药物B对照组药物A药物C对照组Eur Respir Rev 2014; 23: 367–378. 同种肿瘤创新性临床试验的优势避免过度治疗，节约有效资源加速药物开发流程，尽快将正确的治疗提供给相应患者无论从临床还是性价比角度，都可以提高治疗的效率检测出基因变异，应用相应的靶向药物，就一定会有疗效？1.Eur Respir Rev 2014; 23: 367–3782.Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015:e141-7. 对目前依据癌基因而不考虑肿瘤类型的“篮子试验”潮流，是一个重要警示。对于靶向药物的敏感性，肿瘤组织仍是重要的决定因素创新性临床试验面临的挑战：维罗非尼黑色素瘤伴BRAF V600E突变显著活性维罗非尼Vemurafenib（BRAF V600E 抑制剂）结直肠癌伴BRAF V600E突变未显示活性J Clin Oncol. 2015 Dec 1;33(34):4032-8.SHIVA研究表明，依据基因类型选择靶向药物并未改善PFS。适应症外使用靶向药物不应提倡；创新性临床试验面临的挑战：SHIVA研究Lancet Oncol 2015; 16: 1324–34创新性临床试验面临的挑战同一药物对不同肿瘤的相同靶点是否都有效？肿瘤的异质性肿瘤原发灶和转移灶的基因变异类型一样吗？同一病灶的不同部位的基因变异类型一样吗？每个患者的基因变异都是单一的吗？如果有多种变异，如何分辨其中起主要驱动作用的变异？Eur Respir Rev 2014; 23: 367–378Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015:e141-7.Public Health Genomics 2015;18:338–348 目 录肿瘤精准治疗现状肝癌的分子发病机制肝癌的精准治疗索拉非尼的生物标记物研究进展肝癌精准治疗的困境分化良好↓中度分化↓低分化肝癌组织病理学进展及分子特征? 广泛疤痕形成（胶原）坏死不典型增生结节增生结节 ? 异常肝脏结节肝细胞癌增殖肝性肝病肝硬化乙肝病毒丙肝病毒酒精黄曲霉素 B1肝细胞增生抑制星形细胞活化损伤显著基因不稳定P53丢失中度基因不稳定Farazi PA, DePinho RA. Nat Rev Cancer. 2006;6:674-87. 肝癌的分子发病机制还不明确BAXp14ARFPI3KGLISMADAPCp53RTKRBAPOPTOSISHIF1BADHCC中有多个信号通路失调可能的原因点突变 拷贝数异常表观遗传学改变肿瘤抑制基因失活WNTTCF4ERKE-cadhRAS:GTPERK, extracellular signal-regulated kinase; PI3K, phosphoinositide 3-kinase; E-cadh, E-cadherin.Vogelstein B, Kinzle