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苯乐来（扑炎痛）的合成 一、药物的概述 扑炎痛又名贝诺酯，化学名为2-（乙酰氧基）苯甲酸-4-（乙酰氨基）苯酯，分子式 为C17H15NQ5相对分子质量为313.30,白色结晶粉末，无味，m.p.175~176° C,不溶于水, 易溶于热醇。分子式如下： 贝诺酯，是非甾体类解热镇痛药，环氧酶抑制剂。利用阿司匹林、扌卜热息痛经化学法拼 合制备而成，口服进入体内后，经酯酶作用，释放出阿司匹林和扑热息痛而产年药效。贝诺 酯既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用， 又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃 肠道，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、 胃溃疡等缺点。临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒 引起的中度钝痛等。 贝诺酯1965年首先在荷兰合成口，我国1975年成都第二制药厂研制投产，渐渐受到广 泛重视，后在江苏、山东、河南、湖南、广东、陕西等地生产，生产工艺不断改进，生产技 术不断提高。但国内对其合成报道还不多。 二、目的要求 1、 了解拼合原理在药物化学中的应用，了解酯化反应在药物化学机构修饰中的应用 2、 通过本实验，熟悉酯化反应的方法，掌握无水操作的技能。 3、 通过本实验，掌握本实验中产生有害气体的吸收方法。 三、实验原理 COCI+ soa2OCOCHj+ so2 COCI + soa2 OCOCHj + so2 OCOCH3 4- HC1 COOH 四、主要仪器、原料规格及配比、物理常数 1、实验仪器 仪器名称 数量/个 仪器名称 数量/个 搅拌器 1 电热套 1 250 C温度计 1 100ml锥形瓶 1 20ml量筒 1 50ml量筒 1 50ml烧杯 1 玻璃棒 1 球形冷凝管 1 直形冷凝管 1 布氏漏斗 1 恒压滴液漏斗 1 150ml三颈锥形瓶 1 真空泵 1 2、试剂的规格及配比 原料名称 规格 用量 摩尔数 摩尔比 阿司匹林 药用 9g 0.05 1 氯化亚砜 CP bp.78.8 C d=1.638 5ml 0.05 1 吡啶 CP 1滴 扑热息痛 药用 8.6g 570 1.13 氢氧化钠 CP 3.3g 0.078 1.55  3、主要物理性质 名称 性状 熔点（C） 溶解性 阿司匹林 白色针状或板状结晶 135 在氢氧化钠溶液或碳 粉末 酸钠溶液中能溶解， 但同时分解 乙酰水杨酰氯 扑热息痛 淡黄色液体 169 〜171 能溶于乙醇、丙酮和 热水难溶于水，不溶 于石油醚及苯 扑炎痛 白色结晶 176〜178 不溶于水、易溶于热 醇中 丙酮AR bp.56.56ml 丙酮 AR bp.56.5 6ml 五、实验步骤及实验装置图 ㈠实验步骤 1、 乙酰水杨酰氯的制备 在装有回流冷凝器（上端附有氯化钙干燥管、排气导管通入氢氧化钠溶液吸收）、温度计 的150 ml三颈瓶中，加入止爆剂、阿司匹林 9 g，氯化亚砜5 ml,滴入吡啶1滴（催化反应 用），油浴缓缓加热至75C，维持70〜75 C,搅拌至无气体逸出（约2〜3 h），然后改成减压 蒸馏装置，以除去过量的氯化亚砜（防止倒吸），，得乙酰水杨酰氯，加入无水丙酮 6 ml，混 匀密封备用。 2、 冷却扑炎痛的粗制 另在装有搅拌、恒压滴液漏斗、温度计的 150 ml三颈瓶中，加入扑热息痛8. 6g，水 50 ml，搅拌下，于10〜15°C缓缓加入氢氧化钠液18 ml（氢氧化钠3. 3 g加水至18 m1）， 降温至8〜12C，慢慢滴加上述制得的乙酰水杨酰氯无水丙酮液 （约20 min滴毕），调节pH4 10,于20~25C搅拌1. 5〜2 h。反应毕，抽滤，用水洗至中性，烘干，得粗品。 3 •扑炎痛的精制 取粗品置于装有球形冷凝器的100 ml圆底瓶中，加入约粗品8份量（w/v） 95汇醇， 在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流30 min， 趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完 析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点，计算收率 约得精品5〜7 g，mp. 174〜178C •收率为44%。 ㈡实验装置图 图2 图3 图3 六、其他合成路线及方法改进 1、不对阿司匹林酰氯化，直接在特定的溶剂与条件下与对酰氨基酚酯化，生成贝诺酯。 主要是利用了一些特殊的缩合剂二环己基碳二亚胺， 苯磺酰氯或者氯甲酸乙酯。如利用二环 己基碳二亚胺时，同时加入 THF和少量的吡啶保持在oC以下过夜搅拌，滤去沉淀物 N, N7 一二环己基脲，真空蒸发掉溶剂。用乙醇重结晶.可得到较纯的贝诺酯，理论收率可达68%。 线路如图2所示H1。该法优点是步骤少，一步即可，而且产品分离较容易，但是利用了价格 较贵的