质量源于设计从分子结构剖析他汀疗效和安全性.pptxVIP

质量源于设计：FDA药品监管新理念FDA药品质量监管模式不断更新质量源于检验质量源于生产质量源于设计(QBD)质量源于设计（QBD）是将药品质量控制的支撑点更进一步前移至药品的设计与研发阶段，消除因药品及其生产工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影响ICH Q8：质量不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予的。International Conference on Harmonization (ICH) Quality Guidelines（Q8: Pharmaceutical Development）他汀类药物：化学结构设计重在改进取代基1970年1987年1988年1991年1994年1997年1998年2003年三代他汀的异同第一代他汀（洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀）经发酵或半合成获得第二代他汀（氟伐他汀）全人工合成的消旋体形式的他汀第三代他汀（阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀）全合成的纯活性对映体形式的他汀，具有长的半衰期，因此具有更强的疗效阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀（2001年撤市）和匹伐他汀是相对脂溶性他汀，亲脂性他汀更容易经CYP450酶代谢不同他汀最大推荐剂量的平均LDL-C降幅为35%-55%不等8 种他汀的药代动力学化学结构决定药代动力学，药代动力学决定疗效和安全性他汀的化学结构与疗效阿托伐他汀12年精心设计：独创三环结构阿托伐他汀三环结构，带来更好的脂溶性在阿托伐他汀分子结构中，吡咯环与多个芳香环相连，从而使化合物的极性下降，脂溶性增加；同时易化该化合物与细胞膜磷脂酰侧链的相互作用。Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F.独特三环结构：活化羟基产物，增加水溶性阿托伐他汀母体OH邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀OHMason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F.何谓脂溶、水溶？脂溶性表示一种化学物质或药物在非水介质（如辛醇、油脂或细胞膜）中的相对溶解度；与其相对的是水溶性，表示物质在水中的相对溶解度脂溶性他汀水溶性他汀阿托伐他汀辛伐他汀氟伐他汀洛伐他汀西立伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀使用油水分配系数测定的几种他汀的溶解性：他汀亲脂、亲水是相对概念他汀油水分配系数辛伐他汀4.42阿托伐他汀4.13邻位羟基阿托伐他汀代谢产物4.13对位羟基阿托伐他汀代谢产物3.39普伐他汀1.35瑞舒伐他汀0.42油水分配系数：logP值指某物质在正辛烷（油）和水中的分配系数的对数值。 lgP=lgP(H)+∑π（取代基值）。药典相关水溶解度定义：溶解度大于3.3%的为溶解，相当于logP值0.5。大于0.5定义为水不溶性，小于0.5定义为水溶性。由此可见，亲脂、亲水是相对概念，亲脂性他汀也可有一定的水溶性，亲水性他汀也可有一定的脂溶性 药物合适的脂溶性是快速通过生物膜的关键生物膜结构示意图一般脂溶性愈大，药物溶入脂质膜中越多，扩散就越快。但由于药物必须首先溶于体液才能抵达细胞膜，故水溶性太低也同样不利于药物通过细胞膜，所以药物在具备脂溶性的同时，仍需具有一定的水溶性才能迅速通过脂质膜，即需要一个合适的油水分配系数。阿托伐他汀独特三环结构亲脂入膜，快速起效产品说明书立普妥?瑞舒伐他汀辛伐他汀药物达峰时间1-2H3-5H4HMason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F.阿托伐他汀与其他他汀相比，心血管事件风险降低更快开始出现获益趋势时间（月）1个月（ASCOT，立普妥?）高血压1年后曲线分离 ，直到研究结束未显示显著差异（ALLHAT，普伐他汀）4个月（CARDS，立普妥?）糖尿病15-18个月（HPS-DM，辛伐他汀） 1个月（AVERT，立普妥?）冠心病6个月（HPS，辛伐他汀）ACS1个月以内（PROVE IT，立普妥?）4个月（A to Z，辛伐他汀）Ray KK, Cannon CP. Crit Pathways in Cardiol . 2005;4: 43–45Ray KK, Cannon CP. Expert Opin. Pharmacother. (2005) 6(6):915-927 Probstfield JL, et al. JAMA. 2002;288:2998-3007阿托伐他汀的快速获益可提前到围手术期研究名称ARMYDA-1ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLES II入选患者稳定性CHDACS稳定CHD/NSTE-MI，术前长期他汀治疗稳定/不稳定性CHD立普妥?干预术前7天，40mg术前12h，80mg术前2h，40mg术后30天，40mg术前12h，80m