毒理学第二章毒物体内过程.ppt

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毒理学第二章毒物体内过程 * 2.分布与毒性: 器官组织中毒物的量 毒物不均匀分布,浓集点可能就是靶器官 蓄积作用对急性中毒有保护作用,但又是慢性中毒的一个重要条件 3.排泄与毒性: 毒理学第二章毒物体内过程 * 第六节 毒物的生物转化 (Biotransformation of Toxicants) 毒理学第二章毒物体内过程 * 生物转化 (biotransformation): 又称代谢转化,是指外源化学物在体内经过一系列化学变化并形成其衍生物以及分解产物的过程 一、生物转化和毒物代谢酶 毒理学第二章毒物体内过程 * 化学毒物代谢过程主要在肝脏进行,但肝外组织也有一定代谢能力,如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等 毒理学第二章毒物体内过程 * 代谢解毒(metabolic detoxication):外源化学物经生物学化使其毒性降低,易于排出体外的过程 生物转化的结果 代谢活化(metabolic activation):外源化学物经生物转化使其毒性增强,甚至可产生致畸、致癌效应的过程 毒理学第二章毒物体内过程 * 代谢转化的结局具有代谢解毒和代谢活化的正(有利)负(有害)两面性,掌握其正负两重性,特别是负面作用对了了解中毒机制是十分重要的 毒理学第二章毒物体内过程 * 第一阶段:亦称I相反应,包括氧化、还原和水解等反应。 I相反应涉及暴露或引入一个功能基团 生物转化反应分为两种类型 第二阶段:亦称II相反应,结合反应。 大多数II相反应可导致外源化学物的水溶性显著增加,且加速排泄 毒理学第二章毒物体内过程 * I相反应的类型 氧化作用 还原作用 水解作用 硝基和偶氮还原 羰基还原 含硫基团还原 醌还原 脱卤还原 酯酶 酰胺酶 环氧化物水化酶 毒理学第二章毒物体内过程 * 氧化作用 P-450催化氧化 脂肪族和芳香族羟化:八甲磷 双键的环氧化: 杂原子(S-,N-,I-)氧化和N-羟化 杂原子(O-,S-,N-)脱烷基 氧化基团转移 (氧化脱氨、脱硫、脱卤素) 酯裂解(羧酸酯、磷酸酯) 脱氢 微粒体含黄素加单氧酶 醇、醛、酮氧化和胺类氧化 毒理学第二章毒物体内过程 * 二、I相反应 (phase I biotransformation) (一)氧化作用 微粒体混合功能氧化酶 非微粒体混合功能氧化酶 前列腺素生物合成过程中共氧化反应 毒理学第二章毒物体内过程 * 微粒体混合功能氧化酶催化氧化反应 微粒体混合功能氧化酶(micrososmal mixed function oxidase, MFO),又称微粒体单加氧酶系或细胞色素P-450酶系 毒理学第二章毒物体内过程 * 基本组成 血红素蛋白类:cyt P-450、cyt b5均含有铁卟啉的结构,具有传递电子功能 黄素蛋白类:NADPH- cyt P-450还原酶和NADH- cyt b5还原酶,主要是传递电子并供电子 磷脂类:促进上述两类酶相互作用,具体功能是对膜上各蛋白酶起固定作用,促进底物的羟化反应或增强外源性化学物与cytp450的结合作用 毒理学第二章毒物体内过程 * 亲电子剂的形成 苯并(a)芘[benzo (a) pyrene,BaP] 7,8-环氧苯并(a)芘 7,8-二羟-BaP 7,8-二羟基-9,10-环氧BaP P-450 环氧化物水解酶 (终致癌物) 毒理学第二章毒物体内过程 * P-450催化的总反应为: 底物(RH)+O2+NADPH+H+ 产物(ROH)+H2O+NADP+ P-450的催化机制共分七步,详见下图 P-450的催化反应过程 毒理学第二章毒物体内过程 * 毒理学第二章毒物体内过程 * Cyt P450催化下面几类氧化反应 脂肪族或芳香族碳的羟基化 双键的环氧化作用 杂原子(S-、N-、I-)氧化和N-羟基化 杂原子(O-、S-、N-和Si-)脱烷基作用 氧化基团的转运 酯的裂解 脱氢作用 毒理学第二章毒物体内过程 * 非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应 肝组织胞液、血浆和线粒体中,有一些专一性不太强的酶,可催化某些外来化合物的氧化与还原,例如醇脱氢酶,醛脱氢酶、过氧化氢酶、黄嘌呤氧化酶等 毒理学第二章毒物体内过程 * 前列腺素生物合成过程中共氧化反应 在外源化学物的氧化反应中,除前述微粒体混合功能氧化酶和非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应外,近年来又观察到一种氧化反应,是在前列腺素生物合成过程中有一些外来化合物可同时被氧化,称为共氧化反应 毒理学第二章毒物体内过程 * (二)还原反应 还原反应类型: 硝基和偶氮还原 羰基还原反应 二硫化物、硫氧化物和N

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