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第6章 DNA的损伤、修复和基因突变 （Chapter 6 DNA Damage、Repair and Gene Mutation） ;第6章 DNA的损伤、修复和基因突变 6.1 DNA损伤的概念 6.2 DNA的修复 6.3 基因突变;6.1 DNA损伤的概念 DNA损伤(DNA damage)：是指在生物体生命过程中DNA双螺旋结构发生的任何改变。包括： （1）单个碱基的改变 通过复制过程改变子代的遗传信息。 （2）双螺旋结构的异常扭曲 对DNA复制或转录可产生生理性伤害。;引起DNA损伤的因素： （1）自发性损伤(复制中的损伤、碱基的自发性化学改变、自发脱碱??、细胞的代谢产物对DNA的损伤)； （2）物理因素引起的损伤(电离辐射、紫外线)； （3）化学因素引起的损伤（烷化剂、碱基类似物）。;6.1.1 DNA分子的自发性损伤 是指DNA在复制过程中碱基配对时产生的误差，经过DNA聚合酶“校正”和单链结合蛋白等综合校对因素作用下仍未被校正的DNA的损伤。包括： 1. 互变异构移位 2. 脱氨基作用 3. DNA复制中的错误 ◆碱基错配 ◆DNA聚合酶的“打滑” 4. 活性氧引起的诱变 5. 碱基丢失 ;1. 互变异构移位 DNA碱基上的酮基或氨基都位于杂环上N原子邻位，能形成氨基-亚氨基互变异构或酮式-烯醇式互变异构。 ;碱基发生氨基-亚氨基互变异构时，发生A-C、G-T错配。 碱基发生酮式与烯醇式结构互变， 发生A-C、T-G错配。 每条新生DNA链上这种由碱基异构化所导致的突变率在10-8～10-9。;2. 脱氨基作用 碱基的环外NH2有时会自发脱落，使C→U、A→次黄嘌呤（H）、G→黄嘌呤（X），DNA复制时，U-A、I-C、X-C配对，导致子代DNA序列错误。 胞嘧啶自发脱氨基的频率为每个细胞每天200个左右。;自发脱氨基作用引起的碱基转换 ;3. DNA聚合酶的“打滑” DNA聚合酶易在模板上有几个相同碱基串联（微卫星）的部位打滑，聚合酶在模板链上的滑移易于造成缺失，在生长链上的滑移易于造成插入。;4. 活性氧引起的诱变 细胞代谢副产物O2-、H2O2等会造成碱基损伤，产生胸腺嘧啶乙二醇、羟甲基尿嘧啶等碱基修饰物，引起碱基配对错误。 ;5. 碱基丢失 自发的脱嘌呤和脱嘧啶：DNA分子在生理条件下可通过自发性水解，使嘌呤碱和嘧啶碱从磷酸脱氧核糖骨架上脱落下来。据统计，一个哺乳动物细胞在37℃，20小时内通过自发水解可从DNA 链上脱落约1000个嘌呤碱和500个嘧啶碱。在一个长寿命的哺乳动物细胞（如人神经细胞）的整个生活周期中自发性脱落嘌呤数约为108个嘌呤碱，占细胞DNA中总嘌呤数的30%。每个细胞每小时脱去的嘌呤碱和嘧啶碱数分别平均为580个和29个。 碱基脱落形成AP位点。 热和酸等都可使嘌呤和嘧啶从DNA链的核糖磷酸骨架上脱落，形成AP位点（Apurinic or??Apyrimidinic site ）。;6.1.2 物理因素引起的DNA损伤 1、紫外线引起的DNA损伤 DNA分子损伤最早就是从研究紫外线(ultra violet, UV)的效应开始的。当DNA受到最易被其吸收波长（～260 nm）的紫外线照射时，主要是使同一条DNA链上相邻的嘧啶以共价键连成二聚体，其中最容易形成的是TT二聚体。; 人皮肤因受紫外线照射而形成二聚体的频率可达每小时5×104个/细胞，但只局限在皮肤中，因为紫外线不能穿透皮肤。但微生物受紫外线照射后，就会影响其生存。;2、电离辐射引起的DNA损伤 电离辐射损伤DNA有直接和间接的效应，直接效应是DNA直接吸收射线能量而遭损伤，间接效应是指DNA周围其他分子（主要是水分子）吸收射线能量产生具有很高反应活性的自由基进而损伤DNA。电离辐射可导致DNA分子的多种变化： 　　① 碱基变化 主要是由OH-自由基引起，包括DNA链上的碱基氧化修饰、过氧化物的形成、碱基环的破坏和脱落等。一般嘧啶比嘌呤更敏感。 　　② 脱氧核糖变化 脱氧核糖上的每个碳原子和羟基上的氢都能与OH-反应，导致脱氧核糖分解，最后会引起DNA链断裂。 ; ③ DNA链断裂 DNA双链中一条链断裂称单链断裂（single strand broken），DNA双链在同一处或相近处断裂称为双链断裂（double strand broken）。虽然单断发生频率为双断的10-20倍，但还比较容易修复；对单倍体细胞（如细菌）一次双断就