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反式转录因子Nrf2在百草枯致小鼠脑组织LncRNA表达改变中的作用
王丽金,吴思英,王章敬,王清清,张巧辉,李煌元*
福建医科大学公共卫生学院,环境与健康研究所毒理学与化学物安全性评价研究室,福州,350108。*通讯作者Email: fmulhy@163.com
目的 探讨百草枯(PQ)致小鼠帕金森氏病(PD)模型时其脑组织LncRNA表达(谱)的变化情况,并应用Nrf2基因敲除小鼠探讨反式转录因子Nrf2在PQ致小鼠脑组织LncRNA表达改变中的可能作用。方法 (1) 生理盐水、10 mg/kg 体重PQ染毒Nrf2 (+/+)和Nrf2(-/-)ICR小鼠,应用已建立的PQ致PD模型的方法建模后取黑质组织进行LncRNA、mRNA芯片检测(每组三片),分析LncRNA和mRNA表达谱变化,并通过Volcano Plot过滤,确定差异表达LncRNA和mRNA(差异倍数(FC)≥2且p<0.05),对差异表达mRNA进行基因本体(GO)分析和KEGG通路分析。(2) 生理盐水、5 mg/kg体重 PQ、10 mg/kg 体重PQ染毒Nrf2 (+/+)和Nrf2(-/-)ICR小鼠(n=4),染毒结束后取黑质、海马、大脑皮层组织。LncRNA表达谱挑选出6个差异表达LncRNAs (NR-030777、uc007nsi.1、AK078503、Ak047865、NR-024257和NR-027248),用荧光定量RT-PCR验证其在小鼠黑质组织的表达及探讨其在海马、大脑皮层组织表达情况。(3)用CNC相关分析预测LncRNA靶基因,对特异LncRNA下游靶基因进行GO分析和KEGG通路分析。结果 (1)PQ染毒小鼠后出现类PD样行为异常,Nrf2(-/-)小鼠表现更显著;PQ染毒可引起Nrf2(+/+)和Nrf2(-/-)小鼠黑质LncRNA和mRNA表达谱改变。(2)在Nrf2(+/+)生理盐水组黑质、海马、大脑皮层中,NR-024257在黑质表达量最高;NR-030777、AK047865、uc007nsi.1在大脑皮层表达量最低;AK078503、NR-027248在此三种脑部位组织表达没有差别。(3)在小鼠黑质组织中,与Nrf2(+/+)小鼠生理盐水组比较,Nrf2(-/-)小鼠生理盐水组NR-030777、uc007nsi.1表达上调,Nrf2(+/+)小鼠低剂量PQ组NR-024257表达下调, NR-030777表达上调,高剂量PQ组NR-030777、uc007nsi.1表达上调,NR-027248表达下调;与Nrf2(+/+)小鼠同一剂量组比较,Nrf2(-/-)小鼠低剂量PQ组uc007nsi.1、AK047865表达上调,高剂量PQ组uc007nsi.1、NR-027248表达上调。除Nrf2(+/+)10 mg/kg 体重PQ组NR-027248表达趋势相反,其余LncRNA与微阵列分析结果趋势均大体一致。(4)在海马组织中,与Nrf2(+/+)小鼠生理盐水组比较,Nrf2(-/-)小鼠生理盐水组AK078503、AK047865、uc007nsi.1表达上调,Nrf2(+/+)小鼠低剂量PQ组NR-024257、NR-030777、NR-027248表达上调,高剂量PQ组NR-027248表达上调;与Nrf2(+/+)小鼠同一剂量组比较,Nrf2(-/-)小鼠低剂量PQ组NR-024257表达下调,uc007nsi.1表达上调,高剂量PQ组NR-024257表达上调。(5)在大脑皮层组织中, 与Nrf2(+/+)小鼠生理盐水组比较,Nrf2(-/-)小鼠生理盐水组AK047865、uc007nsi.1表达下调; Nrf2(+/+)小鼠低剂量PQ组uc007nsi.1表达下调,高剂量PQ组uc007nsi.1、NR-027248表达上调;与Nrf2(+/+)小鼠同一剂量组比较,Nrf2(-/-)小鼠低剂量PQ组,未见表达改变,高剂量PQ组NR-024257表达上调,AK078503、uc007nsi.1表达下调。(6)mRNA差异表达谱GO分析结果:下调mRNA参与MHC2蛋白复合物和核糖体结合等,上调的mRNA参与间叶上皮细胞分化负调控等。KEGG通路分析结果:5条和7条信号通路与下调和上调mRNA有关。用CNC相关分析预测到617个共同靶基因(PCC≥0.85),GO分析结果:NR-027648、NR-024257、uc007nsi.1和NR-030777参与氧化还原和神经脊细胞分化等;KEGG通路分析结果表明NR-027648、NR-024257、uc007nsi.1和NR-030777参与P450介导外源物质代谢通路等。总之,这些结果提示LncRNA可能参与PQ诱导神经细胞退行性病变过程。
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