同义突变的价值及对疾病的影响.pdfVIP

同义突变对表型、疾病的影响 1、 同义突变不会造成对应氨基酸的改变， 但是很多单核苷酸替换会改变 mRNA 的剪切效率 或准确性。在大部分的外显子中存在外显子剪切增强子（ ESE）及沉默子（ ESS）元件。 大部分的 ESE都与剪切位点距离较远，一些使 ESE失活的点突变就会导致部分或完全的 外显子步移，这样就会影响表达蛋白产物的结构和数量，进而对表型产生影响。 mRNA 剪切识别过程？ 2 、 SR蛋白主要与 mRNA 前体中的特异序列结合， 从而帮助其他拼接因子识别正确的拼接点。 在已知的特异序列中，研究的最多也较为透彻的是外显子增强子序列（ ESE）。ESE通常 表现为一段嘌呤富集区，一般位于一个不易识别的拼接点的外显子内部。 例子：在果蝇的性别决定基因 douublesex ，外显子 4 的 3 ’拼接点不易被识别，该外显子 中含有一个 ESE，当 SR 蛋白及 SR相关蛋白与该 ESE结合后， 通过 RS结构域招募其它拼 接因子，使该 3 ’拼接点被识别，于是外显子 4 在拼接时被保留下来，果蝇朝雌性发育， 反之则发育为雄性。 3 、 （1）SR 蛋白富含丝氨酸、精氨酸，共有结构域是位于氨基末端的 RNA 结合结构域，位 于羧基末端的含不同丝氨酸的 RS结构域。 （3,5,34 参考文献有详细介绍） （2 ）影响 micRNA 的结合位点 :在 IRGM 基因编码区发现一个同义突变， 这个突变影响了 miRNA 的结合位点，313 的 C-T会导致 miR196 的结合的减少。 这个基因与克罗恩病相关， 该基因的 313 同义突变会导致 miRNA 结合的减少， IRGM 蛋白就会持续飙到，会增加患 病的风险。 （3 ）影响 RNA 的分解。在 DRD2 基因中，一个同义突变会产生一个较不稳点的 mRNA 二级结构，增加了 mRNA 的降解速度，产生蛋白水平降低。或许 mRNA 二级结构会有其 它方面的影响。 4 、Nackley 研究证实 mRNA 的二级结构影响蛋白的表达，进而影响表型。 同义突变对 RNA 的结构产生影响。 （同义突变的位置十分重要） 对整体结构的影响：当同义突变使 mRNA 的整体结构不稳定的时候，就会造成 mRNA 的 降解，导致产生较少的蛋白。 对起始密码子附近区域的影响：当同义突变导致 mRNA 起始密码子附近的区域结构更加 稳定的时候，反而会造成翻译起始更加困难，造成蛋白 的减少。 4 、 在翻译过程中如何优化速度和准确度。开始的 50-60 个密码子在翻译的时候使用稀少的 tRNA ，形成一个缓冲带，之后就全速进行翻译（比如利用同一个的 tRNA 合成肽链） 。 tRNA 在肽链的延伸过程中不被代谢，可以循环使用，当有连续的相关氨基酸存在时， 优先使用相同的密码子，相同的 tRNA，但是当这部分产生同义突变后，会影响多多肽 链的合成及 蛋白的折叠 。 5 、核糖体暂停位点的存在可以减缓翻译的速度，保证两个结构域分别折叠。在蛋白质结构 中，一些快速折叠的结构比如 α螺旋，含有较少的稀有密码子，一些较慢折叠的元件， 比如 β折叠，就含有较多的稀少密码子， 同样在