非酒精性脂肪肝.ppt

2021/1/12 * 对NAFLD诊治存在的误区〔2〕 错认为只有排除诊断后才能确诊 习于沿用慢性病毒性肝炎的肝功能检查，无视代谢、氧应激及心血管危险因素等相关检查 偏废或无法坚持根底治疗 缺乏对药物干预适宜指征、疗程〔通常>3月〕、平安性及针对性评估指标选择的认识 无视医患关系、患者自我验效、长期〔20-30年〕随访依从性必要性的认识 Angulo2006， Farrell2005， Ratziu2006，EASL2007 2021/1/12 * 多烯磷脂酰胆碱(易善复)对酒精性肝病患者有防止组织学恶化的趋势 多烯磷脂酰胆碱(易善复)等药物有不同程度的抗氧化、抗炎、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标 NASH和病程呈慢性进展性经过者，可采用针对肝病的药物辅助治疗，以抗氧化、抗炎、抗纤维化，可依药物性能以及疾病活动度和病期合理选用多烯磷脂酰胆碱(易善复) 等 〔非〕酒精性肝病诊疗指南, 中华肝脏病杂志， 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 2006，3 脂肪肝治疗指南推荐 2021/1/12 * 易善复 – 多烯磷脂酰胆碱的治疗意义 生理性磷脂：补充外源性磷脂，富含多不饱和脂肪酸 降低ROS，改善脂质过氧化〔与第二次打击有关〕 抑制肝纤维化进展 刺激胶原酶产生 抑制肝星状细胞活化 减少过氧化物的产生 保护细胞膜：膜稳定剂、膜流动剂 肝脏靶向性：肝脏浓度高 改善脂质代谢 有效治疗酒精和非酒精性脂肪性肝病〔II-I级〕 平安性良好 经典的多功能保肝药，临床应用已50余年 E.Kuntz H.-D. Kuntz Hepatology 2nd Edition 2005;865-866 2021/1/12 * 多烯磷脂酰胆碱的作用机理 改善和调节肝细胞内的脂质代谢 保护和稳定肝细胞膜 修复受损的细胞膜和细胞器生物膜 延缓肝纤维化进程 修复血管内皮细胞膜损伤？ 2021/1/12 氧化应激和脂质过氧化是NAFLD致病机制！ 发生在哪里呢？ 2021/1/12 发生在线粒体！ 2021/1/12 ya 氧化应激失平衡所在部位 2021/1/12 线粒体是细胞生命活动的控制中心 氧化磷酸化中心 细胞凋亡调控中心 细胞呼吸链中心 线粒体 2021/1/12 2021/1/12 IR状况下氧应激介导的损害 ROS 脂质过氧化物 生物分子 活性氧化分子 醛付产物（MDA、HNE） 生物活性 相对非特异性 较特异性 半衰期 10-9（OH? ）~10秒 较长 弥散能力 差，就近作用 较强，弥散至细胞内外 作用主要靶位 线粒体 生物膜 对VLDL分泌影响 间接 直接 对中性粒细胞趋化 间接 直接 2021/1/12 2021/1/12 2021/1/12 氧应激介导的膜损伤〔全身损伤〕 对细胞成分和生物膜起直接损害作用 OH主要与细胞脂质、蛋白质、DNA起反响，O2- 和H2O2 主要与细胞蛋 白质起反响 线粒体膜通透性转变〔MPT〕；分子量的溶质分子自由通透 大分子积聚引起的细胞肿胀,浸透性及酶活性改变(Monte,2005) 脂质过氧化物(LPO);丙二醛(HAD)和壬烯(MHE)诱致坏死、炎症、纤维化 细胞内信号途径及基因表达的改变 细胞内Ca2+ 、蛋白激酶、转录因子、凋亡信号、巯基改变等 细胞间信号分子改变 内毒素〔LPS〕、NF-K B、细胞因子、化学因子、黏附因子、Fas/Fas配体等、TNFα及其受体〔TNF-RI〕在促炎症和细胞毒起关键作用 抗氧化才能↓ 2021/1/12 细胞膜构造和功能 维持细胞的构造完好，保护细胞内成分 细胞内外选择性物质运输的通道和桥梁 细胞抗原-抗体特异性识别的物质根底和位置 细胞外表绒毛、纤毛、鞭毛的着生位点 2021/1/12 膜的流动性功能无处不在 2021/1/12 肝细胞膜损伤导致细胞功能受损 过多的自由基与细胞膜上的不饱和脂肪酸、蛋白质分子结合 细胞膜损害 细胞功能受损 体内氧化还原平衡被破坏－氧化/应激 自由基 GSH等抗氧化剂 2021/1/12 肝功能损伤 对有害物质的 耐受性下降 解毒功能受损 膜结合的酶(脂代谢酶和解毒酶)活性下降 代谢功能受损 肝细胞中ALT/AST溢出 ALT AST 胞膜破裂 磷脂丧失, 脂质双层构造破坏 血液中ALT/AST升高 肝细胞膜构造破坏与肝功能损伤 2021/1/12 易善复有效修复肝细胞膜 易善复对已破坏的肝细胞膜进展生理性修复，使细胞膜的流动性增加，导致肝功能和酶活力由损伤回复正常1 1 刘梅等.肝脏.2006;11:43-5 2021/1/12 人体必需的磷脂,肝细胞膜、