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恶性肿瘤的药物治疗04级研究生《临床药理学》课程 2005.1 概述全世界每年死于肿瘤病人约800万，约占总死亡人数的1/4。是全世界急需解决的问题，预计人类真正战胜肿瘤的时间2010年以后。肿瘤3大治疗法：化疗、放疗、手术治疗。化疗发展史 1940年代：细胞毒剂——氮芥及其衍生物1950年代：中期以后，抗代谢药巯嘌呤、5-FU、阿 霉素等1970年代：中期以后，抗细胞增殖药物 →多因素的免疫 1980年代：化学预防，↓肿瘤发病率，主要是高风险人群1990年代：抗癌药3大发现—紫杉醇、喜树碱、V甲类化合物21世纪： 基因治疗二、化疗的基本理论细胞杀伤假说1964年，skipper提出不论体内癌细胞数多少，一定量的药物是按一级动力学（固定的百分比）杀死肿瘤细胞（例：100→90，10→9），因此较大的肿瘤在治疗后留下更多的残留癌细胞，复发机会更多。后期强化治疗理论1977年，Norton,Simon提出肿瘤生长呈S形曲线，以肿瘤最大体积的37%（约1/3）时生长最快（转折点），肿瘤最小或最大体积时生长速度都慢，故肿瘤对化疗的敏感性：转折点 肿瘤较小时 肿瘤较大时 敏感，但细胞总数小 晚期，增殖细胞比例低 结论：后期化疗应增加剂量，不论肿瘤大或小。肿瘤的耐药性为什么同样类型、分期、大小的肿瘤用同剂量的同一药物而疗效差异很大？为什么有些肿瘤在缓解后反而对抗癌药不敏感，而不是遵循肿瘤越小越敏感的规律？应对措施：① 使用无交叉耐药性的化疗药物；② 大剂量化疗配合骨髓移植；③ 针对MDR-1用单克隆抗体或单克隆抗体的结合物；④ 使用能 – MDR-1介导的药物流出的化学增敏剂。前2种方法目前在临床上常用，后2种仍在试验。化疗原则、疗效及方案化疗原则· 肯定无更有效、更安全的治疗措施时，才考虑化疗；· 考虑是否利大于弊· 确定能够测定的指标（症状、体征、实验室数据）· 对于敏感的肿瘤细胞营早期用药· 间歇性大剂量多疗程化疗· 禁忌证：极晚期肿瘤，已有骨髓抑制，有活动性感染。化疗疗效可治愈的晚期癌： 滋养叶细胞瘤 治愈率 60%--90% 儿童急淋白 75% 成人急淋白 40% 急粒白 15% 何杰金病 80% 儿童非何杰金病 60% 弥散性大细胞淋巴瘤 50% 巴基特淋巴瘤 50% 睾丸肿瘤 90%辅助性化疗可治愈的肿瘤 肾母细胞瘤 65% 成骨肉瘤 65% 横纹肌肉瘤 70%缓解或部分（3）可完全缓解，能延长生命的辅助性化疗 乳腺癌、小细胞肺癌、非何杰金病、前列 腺癌、毛细胞白血病、慢粒白（4）可缓解、但不能肯定延长寿命 多发性骨髓瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、神经母细胞瘤给药方案的选择 选择单药的最适用药方案 同步化作用 召募作用 联合用药使用非抗癌药物加强抗癌药的作用 二磷酸腺苷核糖转移酶(ADPRT)抑制剂 维生素A类 钙通道阻断剂免疫疗法 免疫治疗原则：①↑免疫敏感性，↑肿瘤细胞抗原性；②↑免疫T淋巴细胞的杀瘤能力。特异性免疫疗法（1）瘤苗（2）免疫血清（3）致敏淋巴细胞非特异性免疫疗法老的免疫治疗新的免疫疗法基因治疗 癌是一种基因病，现已发现数百种癌基因癌基因在细胞内以潜伏状态存在，须活化后才产生癌基因效应。许多肿瘤发生需多种基因参与抗癌基因同时存在，活化状态下可 – 癌发生癌症3阶段： 始发、促癌、演进 始发(initiation)： 几小时—几天（周期短），细胞受致癌物多次攻击，DNA损伤，细胞突变。促癌（promotion）：数年—几年，不断增生的始发细胞经克隆后连续增生的过程（可逆性）。演进（progression）：数年靶向人群生活方式上担风险的抽烟者；职业暴露人群，如：石棉工人等；易患癌家族，如：家族性结肠息肉病；患有癌前病变，如：口腔黏膜白斑等；有可能易发第二种癌的原发癌的长期生存者；经化疗/放疗后长期存活的癌患者。主要药物第一代：维甲类化合物—