外源性化合物致突变.pptVIP

一、引起突变的DNA变化 （一）碱基损伤 1.碱基错配 ? 烷化剂(alkylating agent):是指对DNA和蛋白质具有强烈烷化作用的物质 一般情况下甲基化＞乙基化＞高碳烷基化 目前认为最常受到烷化的是 ? 鸟嘌呤的N－7位，其次是O－6位 ? 腺嘌呤的N－1、N－3和N－7也易烷化 ? AP位点（apurinic or apyrimidinic site)：是指丢失碱基的DNA留下了一个无嘌呤或无嘧啶的位点 第三十一页，共71页 2.平面大分子嵌入DNA链 嵌入剂（intercalating agent)：指能以静电吸附形式嵌入DNA单链的碱基之间或DNA双螺旋结构的相邻多核苷酸链之间的物质 如丫啶类染料分子多数是多环的平面结构，特别是三环结构，其长度为6.8×10 2 nm，恰好是DNA单链相邻碱基距离的两倍 通常引起移码突变 第三十二页，共71页 3.碱基类似物取代 ? 有些化学物的结构与碱基非常相似，称碱基类似物 ? 它们能在S期中可与天然碱基竞争，并取代其位置 例如5－溴脱氧尿嘧啶能取代胸腺嘧啶核苷； 2－氨基嘌呤(2-AP）能取代鸟嘌呤 bromodeoxyuridine Thymine 第三十三页，共71页 4.碱基的化学结构的改变或破坏 ? 化学物可对碱基产生氧化作用，从而破坏或改变碱基的结构，基于引起链断裂 ? 有些化学物质可在体内形成有机过氧化物或自由基，如甲醛、氨基甲酸乙酯和乙氧咖啡碱等，可间接使嘌呤的化学结构破坏，容易出现DNA链断裂 第三十四页，共71页 （二）DNA链受损 1.二聚体的形成：紫外线 环丁烷嘧啶和4-6光产物 阻止DNA复制 引起细胞死亡 Thymine dimers produced by ultraviolet irradiation 第三十五页，共71页 2.DNA加合物形成（DNA adducts） ?活性化学物质与细胞大分子之间通过共价键形成的稳定复合物。如生物毒素、多环芳烃和芳香胺类致癌物可使DNA形成大加合物，使DNA的立体构象发生明显变化，阻断受损部位的半保留复制和转录 第三十六页，共71页 3.DNA-蛋白质交联 （DNA-protein crosslinks，DPC） 第三十七页，共71页 四、突变的后果 ?突变的后果取决于化学毒物所作用的靶细胞 ? 体细胞：其影响仅能在直接接触该物质的个体身体上表现出来，不可能遗传到下一代 ? 生殖细胞：其影响有可能遗传到下一代 二、引起突变的细胞分裂过程改变（自学） 三、其他改变（自学） 第三十八页，共71页 突变的不良后果 第三十九页，共71页 1.生殖细胞突变的后果 （1）致死性突变： ? 显性致死：突变配子与正常配子结合后，在着床前或着床后的早期胚胎死亡. ? 隐性致死：需要纯合子或半合子才能出现死亡效应现. 第四十页，共71页 （2）非致死性突变（可遗传的改变） ? 先天畸形等遗传性疾病 ? 遗传易感性改变 ?生物个体生殖细胞发生突变或染色体畸变后，有些可能会在世代传递、选择过程中在人群中固定下来，增加人类的遗传负荷 遗传负荷（genetic load)：指人群中每个个体所携带有害基因或致死基因的平均水平 第四十一页，共71页 2.体细胞突变的后果 （1）癌变：体细胞突变是细胞癌变 的重要基础，在许多肿瘤中，都可观察到癌基因的活化和抑癌基因的失活，并存在缺失、易位、倒位等染色体畸变 （2）致畸胎：致突变物可透过胎盘作用于胚胎体细胞引起畸胎，所以致畸作用不完全是亲代生殖细胞突变的后果 （3）其他不良后果：动脉粥样硬化、衰老 第四十二页，共71页 第四节 机体对致突变作用的影响 第四十三页，共71页 机体修复DNA损伤的机制可分为两大类： 损伤耐受机制：指DNA遗传可绕过那些阻止DNA 复制的DNA损伤。 第四十四页，共71页 DNA修复 直接修复 切除修复 O6甲基鸟嘌呤修复 光修复 错配碱基修复 碱基切除修复 核苷酸切除修复 复制后修复 呼救性修复 DNA损伤的修复机制 （一）、DNA损伤的修复 第四十五页，共71页 X射线损伤修复交叉互补基因（XRCC1）是一种重要的DNA修复蛋白在内外氧剂及烷化剂导致的DNA单链断裂和碱损伤修复中起重要作用，XRCC1能通过自身的不同部位与多种碱基切除修复相关蛋白结合，发生相互作用促进对DNA损伤修复，对维持基因组的稳定起关键作用，并参与顺铂（DDP）或卡铂（CBP）引起的损伤修复过程。 第四十六页，共71页 DNA修复能力是与肿瘤易感性和肿瘤化疗敏感性密切相关的双刃剑：DNA修复能力强，肿瘤易感性低，然而在肿瘤治疗过程中，修复能力的增加却阻碍了化疗药物的发挥。多年来，国内外学者对